166643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-karbonsav-származékok előállítására
3 166643 4 sóik — mint említettük — koleszterin-szint csökkentő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az I általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítménvek magas koleszterin- vagy lipid-szint csökkentésére állatoknak, valamint az embernek adhatók be. Az 1 általános képletben Rt , R 2 , R 3 és A helyettesítő alkil-csoport, így például metil-, etil-, n- vagy izopropil-és n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet. Ha A jelentése alkoxi-csoport, jelenthet például metoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot, továbbá ha jelentése halogénatom, jelenthet például klcr-, brcm-, vagy jódatomot. A jelenthet még p-nitro-fenoxi-, benziloxi- vagy rövidszénláncú keto-alkoxi-csoportot, úgy jelenthet például karbometoximetoxi-, 2-karbometoxi-etoxi- vagy karboetoxi-metoxicsoportot. Valamely I általános képletű fenoxi-karbonsav-származék — mint említettük — előállítható, ha valamely II általános képletű fenol-származékot kloroformmal és valamely III általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatunk valamilyen bázikus anyag jelenlétében, majd adott esetben a kapott I általános képletű fenoxikarbonsavat észterezzük. Ennek a reakciónak a foganatosítására rendszerint legalább 1 mól kloroformot adunk cseppenként 1 mól II általános képletű fenol-származékot és legalább 1 mól III általános képletű karbonilvegyületet tartalmazó elegyhez legalább 3 mól bázikus anyag jelenlétében. Bázikus anyagként például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 0,5—40 órán át 10 °C és 150 °C, rendszerint 15 °C és 60 °C között tartjuk. A reagáltatás végezhető közömbös reakcióközeg jelenlétében vagy nélkül, vagy a kloroform és/vagy egy III általános képletű karbonil-vegyület feleslegének jelenlétében. Közömbös reakcióközegként például dioxánt, benzolt vagy toluolt használhatunk. A fenti módon előállított I általános képletű vegyületek adott esetben ismert módon észterezhetők, például valamilyen alkohollal, diazometánnal, valamilyen dialkil-szulfáttal, valamilyen alkil-halogeniddel vagy valamilyen alkil-halogén-szulfittal végzett reagáltatás útján. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek alternatív módon úgy is előállíthatók, ha valamely II általános képletű fenol-származékot valamely IV általános képletű karbonsav-származékkal reagáltatunk, az alábbi módon: A II általános képletű vegyületet szuszpendáljuk vagy feloldjuk valamilyen közömbös oldószerben, így például benzolban, toluolban, metanolban, etanolban, éterben, dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy N,N-dimetil-formamidban, majd a kapott szuszpenzióhoz vagy oldathoz valamilyen alkalmas bázikus vegyületet, így például valamilyen alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoholátot, alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidridet vagy fémállapotú alkálifémet, vagy valamilyen szerves tercier amint, így például piridint, trietil-amint, dimetilänilint vagy dietil-anilint adunk. Az így kapott elegybe ezt követően cseppenként beadagoljuk a IV általános képletű karbonsav-származékot. A reakcióelegy hőmérsékletét 0,5—10 órán át 10 °C és 150 °C között tartjuk. Ezt követően a nyers terméket ismert módon elkülönítjük, majd tisztítjuk. Ha a kapott termék szabad sav, azaz az I általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, akkor a termék átalakítható R3 helyettesítőként rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű észterré. Más-5 részt ha a kapott termék valamilyen I általános képletű észter (amelyben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport), akkor az észter valamilyen bázissal vagy savval elhidrolizálható, és így R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű sav (la általános kép-10 létű vegyület) vagy annak valamilyen sója állítható elő. Az R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek bázikus anyaggal végzett kezeléssel sókká alakíthatók. Alkálifémsók előállíthatók, ha valamely la általános képletű vegyületet nátrium-15 -hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, stb., továbbá valamilyen alkálifém-alkoholáttal, így például nátrium-metiláttal reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben, előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanol-20 ban, így például metanolban vagy etanolban; vagy valamilyen alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben, előnyösen acetonban vagy metanolban, kívánt esetben kis mennyiségű víz jelenlétében. Az így 25 kapott alkálifémsó átalakítható valamilyen alkáliföldfémsóvá valamilyen alkáliföldfémsóval, így például kalcium-kloriddal végzett kezelés útján. Bizonyos esetekben az la általános képletű vegyületek átkristályosítással nehezen tisztíthatók. Ezekben az ese-30 tekben az la általános képletű vegyületeket, azaz a szabad savakat észterezés után oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, mely módszerrel az észter könnyen tisztítható. Az így tisztított észtert aztán hidrolizáljuk, és így nagy tisztaságú savat kapunk. 35 A II általános képletű kiindulási vegyületek könnyen előállíthatók ismert eljárással [J. A.C. A., 60, 59 (1938)] ahol fenil-ciklohexilalkoholt fenollal kondenzálnak valamilyen savas katalizátor, így például kénsav vagy foszforsav jelenlétében. A III és IV általános képletű 40 vegyületek ismertek. Az I általános képletű vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények például orálisan adhatók be. Felnőtt ember számára a napi dózis orálisan beadva 0,01—10 g, előnyösen 45 0,05—3 g. A gyógyászati készítmények bármely, orális beadásra alkalmas, hagyományos formában elkészíthetők, így például az I általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik kapszulákba tölthetők, vagy tabletta, por vagy folyékony készítmény 50 formájában beadhatók. A különböző gyógyászati készítmények előállításához a hatóanyagok összekeverhetek vagy átitathatok valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, így például laktózzal, burgonyakeményítővel, tengerikeményítővel, cellulóz-szárma-55 zékokkal, zselatinnal, tengeriolajjal vagy gyapotmagolajjal. Az I általános képletű vegyületek koleszterin-szint csökkentő hatását egereken vizsgáltuk úgy, hogy az egerekbe intravénásán 500 mg/kg testsúly arányban Triton 60 WR 1339 márkanevű terméket (oxietilezett terc-oktil-fenol — formaldehid polimer, gyártó cége Rohm and Haas Co., Amerikai Egyesült Államok-beli cég) injektáltunk. Közvetlenül az injekció beadása után a vizsgálni 65 kívánt I általános képletű vegyületet orálisan adtuk be 2
