166637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatékony guanidinek és/vagy savaddiciós sóik előállítására
10 166637 11 14. példa N-Acetil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása. 5,20 g N-acetil-S-metil-izotiurónium-jodidot feloldunk 100 ml acetonitrilben, feleslegben szilárd káliumkarbonátot adunk hozzá és a szuszpenziót szobahőmérsékleten félórán át keverjük. Szűrést követően a rendszerhez 3,42 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imidazolt adunk és a keverést szobahőmérsékleten további 48 órán keresztül folytatjuk. A reakció során kivált fehérszínű szilárd anyagot gyűjtjük. Acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 163—164 °C-on olvadó 1,15 g N-acetil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidint kapunk. Elemzés a C10 H 17 N 5 SO összegképlet alapján: Talált: C = 47,0%; H = 6,9%; N = 27,4%; S = 12,4%; Számított: C = 47,0%; H = 6,7%; N = 27,4%; S = 12,6%. 15. példa N-Karbeotxi-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása. 1,46 g N-karbetoxi-O-metil-izokarbamid és 1,71 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imidazol 25 ml metilalkoholban készített oldatát szobahőmérsékleten 7 napon keresztül keverjük. A reakció során kivált fehérszínű szilárd anyagot gyűjtjük és metilalkoholból átkristályosítjuk. 0,85 g 196—197 °C-on olvadó N-karbetoxi-N'-{2-[(4-metíl-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}guanidint kapunk. Elemzés a Cn H 19 N 5 0 2 S összegképlet alapján: Talált: C = 46,5%; H = 6,9%; N = 24,8%; S = ll,5%; Számított: C = 46,3%; H = 6,7%; N = 24,5%; S = ll,2%. 16. példa N-Karbamil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin-dihidroklorid előállítása. 1,25 g N-ciano-N'-metil-N"-2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin 15 ml n sósavoldatban készített oldatát 60 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 20 órán át 40—45 °C-on melegítjük. Az oldatot ezután bepároljuk, etilalkoholban oldott nátrium-etoxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket szilikagél izopropilalkohol eluálószerrel kromatografáljuk. Etilalkoholos sósavoldattal végzett savanyítás és izppropilalkoholból végrehajtott átkristályosítás után 0,60 g N-karbamil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin-dihidrokloridot kapunk. O.p. =186—187 °C. Elemzés a C10 H 18 N 6 OS . 2HC1 összegképlet alapján. Talált: C =35,1%; H =6,1%; N =23,9%; Cl =20,6%; 5 Számított: C = 35,0%; H = 5,9%; N = 24,5%; Cl =20,7%. 17. példa N-Metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N"-tiokarbamil-guanidin-dihidroklorid előállítása. 15 9 ml trietil-amint tartalmazó 45 ml piridinben feloldunk 5,0 g N-ciano-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidint és az így kapott oldaton 24 órán át szobahőmérsékleten, majd ugyancsak 24 órán át 50 °C-on gázalakú hidrogén-szulfidot vezetünk 20 keresztül. A bepárlás, szilikagél oszlopon 5: 1 arányú etil-acetát—izopropilalkohol oldószerelegy eluálószerrel végrehajtott kromatográfiás tisztítás és etilalkoholos hidrogénklorid-oldattal végzett savanyítás után 2,7 g N-metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N"-25 -tiokarbamil-guanidin-hidrokloridot kapunk, amely izopropilalkoholból végrehajtott átkristályosítás után 170— 171 °C-on olvad. Elemzés a C10 H 18 N 6 S 2 • 2HC1 összegképlet alapján: 30 Talált: C =33,4%; H =5,7%; N =23,0%; S = 17,6%; Cl =19,5%; Számított: C = 33,4%; H = 5,6%; N = 23,4%; S = 17,9%; Cl = 19,7%. 18. példa 40 N-Benzilidén-amino-N'-metil-N "-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása. 3,9 g benzaldehid-4-metil-tioszemikarbazon és 11,2 g metil-jodid 40 ml abszolút etilalkoholban készített olda-45 tát visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át melegítjük. Bepárlás és etilalkoholból végrehajtott átkristályosítás után 5,3 g 194—196 °C-on olvadó N-metil-N'-benzilidénamino-S-metil-izotiouróniumjodid keletkezik, amelyet vizes nátrium-karbonát-oldattal lúgosí-50 tunk. Az oldatot etil-acetáttal extrahálva 2,5 g mennyiségben a bázishoz jutunk. Ezt a bázist feloldjuk olyan etilalkoholban, amely 2,0 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metilj-imidazolt tartalmaz és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon keresztül melegítjük. Be-55 párlás, majd szilikagél oszlopon etilalkohol eluálószerrel végrehajtott kromatográfiás tisztítás után alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában kapjuk meg a kívánt 200 mg N-benzilidén-amino-N'-metil-N"-{2--[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidint. 60 Elemzés a C16 H 22 N 6 S összegképlet alapján: Talált: C =58,1%; H =7,0%; S =9,7%; Számított: C= 58,2%; H =6,7%; S =9,7%. 65 NMR-spektrum: (C DCH3 ) 6
