166637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatékony guanidinek és/vagy savaddiciós sóik előállítására
3 166637 4 megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, az Y kénatomot vagy oxigénatomot jelent, míg az A jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport. Az R2 NH 2 képletű kiindulási vegyületek előállítását az 1,305 547 és az 1 338 169 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A III és IV általános képletű vegyületek például a kiviteli példák szerinti módon állíthatók elő. Eljárhatunk úgy is, hogy egy R2 NH 2 általános képletű amint valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az A, Y és X jelentése megegyezik a III általános képlettel kapcsolatban meghatározottakkal. E reakció során egy V általános képletű közbenső terméket kapunk, amely általános képletben az A, Y, X és R2 jelentése megegyezik a már említettekkel, majd ezt a közbenső terméket egy RX NH 2 általános képletű aminnal reagáltatva, ahol az Rt jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, jutunk a kívánt I általános képletű célvegyülethez. Ez a reakcióvázlat különösen előnyös azon vegyületek előállításához, amelyeken az X egy -S02R 4 csoportot képvisel. Különösen előnyösen alkalmazhatók a IV általános képletű vegyületek közül azok a vegyületek, amelyekben az Y kénatomot, X R3S0 2 - általános képletű csoportot jelent és A, R3 jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R3 S0 2 NH 2 általános képletű amino-szulfonil vegyületet lúgos közegben széndiszulfiddal és egy Rx Hal általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatunk, ahol az R± rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, amíg a Hal halogénatom, például jódatom. Amint azt már említettük, megállapítottuk, hogy az I általános képlettel leírható vegyületek az állati szervezetben farmakológiailag aktívaknak bizonyultak, nevezetesen gátlói a hisztamin egyes olyan hatásainak, amelyeket a 2-[(2-dimetilaminoetil)-(p-metoxibenzil)-amino]-piperidinhez hasonló „antihisztaminok" nem gátolnak. Azt találtuk például, hogy e vegyületek szelektív módon gátolják az uretánnal altatott patkány átáramoltatott gyomrának hisztaminnal serkentett gyomorsavkiválasztását. E vegyületek hisztamin-antagonista hatása számos más esetben is bizonyítható volt olyan más szövetek esetében, amelyek Black és munkatársainak már idézett közleménye szerint H—2 receptorok. Ilyen szövetekként említhetők meg például az átáramoltatott, izolált tengerimalac szív, izolált tengerimalac jobb pitvar és izolált patkány méh. Megállapítottuk azt is, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a pentagasztrinnal vagy táplálékkal serkentett gyomorsavkiválasztást is gátolják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyságát a hatásos adagok tartománya szemlélteti uretánnal altatott patkányokon, ami vizsgálataink szerint i.v. adagolás esetén 1—256 mg mól/kg volt. Azt találtuk, hogy e teszt során számos, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület 3—15 mg mól/kg adagban 50%-os hisztamin-hatás gátlást mutatott. A gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok egyaránt lehetnek szilárdak vagy cseppfolyósak. Szilárd hordozóanyagok lehetnek például a tejcukor, magnéziumoxid szacharóz, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, arab mézga, magnézium-sztearát, sztearinsav és más hasonló hordozóanyagok. Cseppfolyós hordozóanyagok lehetnek például a szirup, földimogyoró olaj, olívaolaj, víz és más hasonló cseppfolyós hordozók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekből a találmány továbbfejlesztéseként a gyógyszer-5 készítmények széles választéka állítható elő. így például, ha szilárd hordozóanyagot alkalmazunk, a készítmény tablettázható, kemény zselatin kapszulába helyezhető por vagy pilula alakjában vagy pasztilla vagy szögletes tabletta formájában. A szilárd hordozóanyag 10 mennyisége tág határok között változhat, legelőnyösebben azonban kb. 25 mg és kb. 1 g között lehet. Cseppfolyós hordozóanyag alkalmazása esetén a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekció vagy vizes, illetve nem-vizes szuszpenzió alakjában állít-15 ható elő. A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert szokványos módszerekkel állítjuk elő, a kívánt készítményalaknak megfelelően megválasztott műveletek segítségével, az összetevők keverésével, granulálásával és 20 sajtolásával vagy azok oldásával. A hatóanyagot olyan mennyiségében alkalmazzuk a készítményben, hogy az hatékonyan gátolja a hisztaminhatást. A gyógyszerkészítmény adagolása orális vagy parenterális lehet. 25 Az egyes adagok a hatóanyagot előnyösen 50—250 mg, legelőnyösebben pedig 100—200 mg mennyiségben tartalmazhatják. A hatóanyag előnyösen naponta egy-három alkalommal, egyenlő adagokban adható. A napi adagolás 30 mennyisége előnyösen 150—750 mg, legelőnyösebben 300—600 mg lehet. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatilag hatékony vegyületek a terápiás alkalmazás során rendesen olyan gyógyászati készítmények alakjában 35 adhatók, amelyek hatóanyagként vagy egyik hatóanyagként legalább egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sója alakjában, alkalmas hordozóanyaggal és egyéb, 40 a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos anyagokkal együtt. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savak lehetnek a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, és a maleinsav. A gyógyászati készítmények adott esetben egyéb ható-45 anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket előnyösen az adagolás kívánt módjának megfelelő adagolási egységekben, így például tabletták, kapszulák, injektálható oldatok vagy külső alkalmazás céljaira krémek alakjában állíthatjuk elő. 50 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül részletesebben az alábbi példákon ismertetjük. 1. példa 55 N-[3-(4-Imidazolil)-propil]-N'-nitroguanidin előállítása. 2,7 g 4(5)-(3-amino-propil)-imidazolés 2,9 g S-metil-60 -N-nitro-izotiokarbamid 50 ml metilalkoholban készített oldatát 4—5 órán át 50—65 °C-on melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk, majd a maradékot metilalkoholból átkristályosítva 0,88 g 156—158 °C-on olvadó N-[3-(4-imidazolil)-propil]-N'-nitroguanidint ka-65 punk. 2
