166633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált adamantán-1-karboxamidrazonok előállítására

3 166633 4 baa szobahőmérsékleten végezzük a reakciót. A reakciókeveréket ismert módon dolgozzuk fel. Az I általános képletű vegyületeknek értékés farmakodinamikai tulajdonságaik vannak csekély toxicitás mellett, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. A Trichomonast és amőbákat elpusztítják, mint az kitűnt sorozatos hígítási próbákban in vitro és egéren, patkányon és hörcsögön in vivo végzett kísérletek során. A CACH-közegben [Müller és munkatársai, Angew. Parasitol. 11, 170—176 (1970)] vizsgált Trichomonas elleni hatékonyságot 0,4—1,6 [i.g/ml tartománytól kezdődően lehetett megállapítani. TTY—SB-közegben [Diamond L. S., J. Parasitol. 54,715—719 (1968)] körülbelül 1,6—12,5 |Ag/ml koncentrációtól kezdődően bizonyultak a vegyületek amőbaölő hatásúnak. A trichomonaölő hatást egéren vizsgáltuk. A vegyületek kiváltképpen a trichomoniasis különböző formáinak kemoterapeutikus úton való kezelésére bizonyultak alkalmasnak, amikor is különösen előnyös szisztemikus hatásuk. Általában napi 5—10 mg/kg állati testsúly adagnak 5—10 egymást követő napon való beadásával érünk el kielégítő eredményeket. Nagyobb emlősállatok esetén a teljes napi adag 350—700 mg, 5—10 egymást követő napon. Az I általános képletű vegyületek egymagukban vagy megfelelő gyógyszerkészítmények, például kapszulák, tabletták vagy injekciós oldatok alakjában szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal együtt alkalmazhatók. A kapszulák vagy tabletták például egyenként 10—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az I általános képletű vegyületeknek baktériumölő hatása is van, amint az agarlemezen különféle baktériumtörzsekkel végzett in vitro vizsgálatok során kitűnt. Ez a baktériumölő hatás 1,2—50 [/.g/ml koncentrációtól kezdve állapítható meg. Ennélfogva az I általános képletű vegyületek baktériumok növekedését gátló szerként is alkalmazhatók, például 50—500 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák vagy tabletták alakjában. Az I általános képletű vegyületeknek gombaölő hatásuk is van, mint az például a Trichophyton quinckeaneummal, Aspergillus fumigatusszal és másokkal végzett in vitro kísérletekből kitűnt. A hatékonyság 5—100 (jug/ ml koncentrációtól kezdve észlelhető. Ennélfogva ezek a vegyületek magukban vagy alkalmas gyógyszeralakokban, farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal együtt kikészítve, például helyileg alkalmazható kenőcsökben 5—100 [j.g/g koncentrációban gombaölőszerként is használhatók. A II és Ha általános képletű vegyületek előállítását a következő irodalmi helyek közlik: X=0, Y= =CH—, n = 0: J. Am. Chem. Soc. 52, 2552 (1930); n = 1—3: J. Am. Chem. Soc. 80, 3642 (1958); X = S, Y = =CH—, n=0: J. Am. Chem. Soc. 74, 1356(1952); n = 1—3: Yakugaku Zasshi 82, 1262 (1962); Yakugaku Zasshi 83, 582 (1963); X = =NR, Y = =CH—, n =0, 1: Bull. Soc. Chim. France 1963, 488. A többi II általános képletű vegyület a J. Am. Chem. Soc. 80, 3642—3645 (1958) szerinti eljárással analóg módon állítható elő. AIII képletű 1-adamantil-amidrazon előállítását az 1. 5 példában közöljük. A technika állását a 3 250 777 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt vércukorszintet leszállító hatású bisz-arilszulfonil-karbamidok kép-10 viselik. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokban adjuk meg. 15 Az I általános képletű bázisok keletkezésükkor olajok, és kristályosításuk nehezen sikerül. Ezért a szerves kémiában elterjedt gyakorlatnak megfelelően azonosíthatóságuk érdekében a könnyen előállítható, jól kris-20 tályosodó savaddíciós sóik olvadáspontját adjuk meg a példákban. 1. példa 25 N-(5-Nitro-2-tenilidén)-adamantán-l-karboxamidrazon 30 a) 1-Adamantil-karbiminoetiléter-hidroklorid (a) eljárás) 161,24 g 1-ciano-adamantán 1500 ml vízmentes etanollal készült oldatába —10°-on nedvesség kizárásával 35 telítésig hidrokloridgázt vezetünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban besűrítjük, és az iminoétert dietiléterrel kicsapjuk. A csapadékot leszívatása és dietiléteres mosása után nátriumhidroxid 40 fölött vákuumban szárítjuk. A nehezen kristályosítható vegyületet 187—189° olvadáspontú hidrokloriddá alakítjuk. 45 b) 1-Adamantil-amidrazon-hidroklorid 207,32 g 1-adamantil-karbiminoetiléter-hidrokloridot hozzáadunk 1000 ml metilénkloridhoz, és a keverékbe jéggel való hűtés és nedvesség kizárása közben telítésig 50 ammóniagázt vezetünk. A kicsapódott ammóniumkloridot kiszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. Az így kapott szabad iminoéterhez 0°-on nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 58,2 g hidrazinhidrokloridnak 1100 ml vízmentes etanollal készült oldatát. 55 A reakciókeveréket 0°-on 12 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékleten sötétben 72 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk. A kristályos keveréket leszívatjuk, többször 60 dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. A nyers terméket kétszer vízmentes alkoholból dietiléter hozzáadásával átkristályosítjuk, 500 ml benzollal és 500 ml diklórmetánnak nuccsszűrőn digeráljuk, dietiléterrel mossuk, és nátriumhidroxid fölött vákuumban szárítjuk. A cím 65 szerinti hidroklorid 221—223°-on olvad. 2