166632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására

3 166632 4 gyatékosságok például a rövid hatástartam, szimpatikomímetikus mellékhatások a szívre és a vérkeringésre vagy az antihisztaminikumok ismert mellékhatásai, például az álmosság és atropinos panaszok. Eszerint továbbra is szükség van jól eltűrhető, mellékhatásoktól mentes gyógyszerekre, amelyékkel a nátha tünetei hatásosan és tartósan elnyomhatok. Azt találtuk, hogy mekloprodin és egy perifériásán érszűkítő hatású szimpatikomimetikum egyidejű alkalmazásával nemcsak a mekloprodin izzadmánygátló hatása érvényesül az orrtáji perifériális erek szűkítése révén, hanem a két anyag additív hatását határozottan felülmúló szinergisztikus hatás is mutatkozik. A találmány szerinti kombinációnak ez az előnyös szinergisztikus hatása kimutatható például rinometrikus kísérletekkel. így például egészséges kísérleti személyeken vizsgáltuk mekloprodin, fenilpropanolamin, valamint a két hatóanyag kombinációja hatását az orr egésztest-pletizmografikusan mért áramlási ellenállására, amikor a hisztaminpermettel orrnyálkahártya-duzzadást idéztünk elő. Kitűnt, hogy a kombinációval kezelt vizsgálati személyeknél az orr hisztamin bepermetezése utáni áramlási ellenállás fokozódása szignifikánsan kisebb volt, mint olyan személyeknél, akiknek csak mekloprodint vagy csak fenilpropanolamint adtunk, és hogy az orr hisztaminnal kiváltott áramlási ellenállása a két hatóanyag kombinációjának beadása után szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint mekloprodin vagy fenilpropanolamin magában való beadása esetében. Az alábbiakban egy klinikai kísérleti jelentést közlünk. Egészséges kísérleti egyének négy független csoportján végrehajtott kettős vakpróbán megvizsgáltuk 3 gyógyszerkészítménynek az orrnyálkahártya hisztaminnal kiváltott duzzadását lelohasztó hatását. A 3 készítmény közül a Mec. jelű 1 mg l-metil-2-- [2- (a-metil-p-klórdif enilmetoxi) -etil] -pirrolidint, a PPA. jelű 50 mg 2-amino-l-fenil-propanolt és a Komb, jelű 1 mg l-metil-2-f2-(a-metil-p-klórdifenilmetoxi)-etil]-pirrolidint és 50 mg 2-amino-l-fenil-propanolt tartalmazott hatóanyagként. Azonkívül összehasonlításra egy placebót is alkalmaztunk. Hisztamin helyi alkalmazásával a kísérleti egyéneknél azonnal bekövetkező orrnyálkahártya-duzzadást idéztünk élő. A légutak áramlási ellenállását az egész test pletizmografálásával (volumeningadozás regisztrálásával) figyeltük. A légutak áramlási ellenállásának meghatározására az egyén száj-orr-álarcot hord, és az orron át lélegzik, így mérhető az összes ellenállás (az orr- és garatüreg, a torok, a légcső és a hörgők ellenállása az alveoluszokig). Ehhez egy állandó nyomású egésztest-pletizmográfot használtunk. (A Dr. Fenyves és Gut cég, Basel, „Pulmorex" készüléke.) Minden mérésnél megállapítottuk 250, 500 és 750 ml/sec áramlási sebességnél be- és kilégzés alatt az áramlási ellenállást, és a kapott 6 adatból kiszámítottuk a középértéket. Mindén kísérleti egyénen 6 mérést (Mi—Mß) végeztünk 30 perces időközökben. Az első mérés adta a kiindulási vagy ürésértéket. 5 perccel a 2., 4. és 6. mérés előtt mindkét orrlyukba belövelltünk egy helyi nyálkahártyaérzéstelenítésre használt porlasztóval háromszor 1%-os hisztaminoldatot (H). Közvetlenül a 2. mérés után beadtuk a vizsgált hatóanyagot (VH). Az 1. ábrán látható a kísérlet időbeli lefolyása. Az áramlási ellenállás 1. és 5 2. mérése közötti különbség (M2—Mi) mértéke a hisztamin által kiváltott nyálkahártya-duzzadás okozta áramlási ellenállás növekedésének az 1. hisztaminbeadás után. A 2. ábrán feltüntettük kezelt csoportokként az 10 áramlási ellenállások növekedésének (M2-M1) változásait a 2. (M2) méréstől a 6. (Mß) mérésig (megadva az M2—Mi értékhez viszonyított százalékos változásként). A 2. ábrán a függőleges tengely mutatja a 3—6. mérések változását a 2. méréshez ké-15 pest, kifejezve az M2—Mi különbség százalékában (az 1. hisztaminbeadás után). Mint a 2. ábrából kitűnik, Mec. vagy PPA beadása után az áramlási ellenállás a csak placebót kapott kontrollcsoportokéhoz képest csökkent. Komb, be-20 adása után azonban az áramlási ellenállás csökkenése nem additív, hanem többszörösére fokozódik annak bizonyítékaként, hogy a két kombinált hatóanyagnak szinergisztikus összhatása van. Klinikai kísérletekben a találmány szerinti kom-25 bináció hatásosnak bizonyult bármilyen eredetű nátha kezelésében. Sikerült mind vírusi, mind allergiás vagy vazomotoros náthánál minden kellemetlen melléktünettől tartósan megszabadítani a kísérleti személyt, illetve a beteget anélkül, hogy említésremél-30 tó mellékhatást, például fáradtságot lehetett volna észlelni. A beadott adagok és a hatóanyagok aránya esetenként különböző lehet és természetesen változhat a kezelendő állapotától függően. Például a meklop-35 rodin és az érszűkítő hatású szimpatikomimetikum súlyaránya 1 :10 és 1 : 60, előnyösen 1 : 25 és 1 : 50 között változhat. A mekloprodin napi adagja például 2—6, előnyösen 2—4 mg, és például fenilpropanolamin napi adagja 50—100 mg lehet. Ez a napi adag 40 például több, előnyösen két részadagban, kívánt esetben retard alakban is alkalmazható. Hatóanyagként a bázisok vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik használhatók. A mekloprodin alkalmas savaddíciós sói például a hidroklorid, 45 hidrobromid, szulfát, hidrogénfumarát, acetát, tartarát vagy metánszulfonát. A fenilpropanolamin savaddíciós sóiként például hidroklorid, szulfát stb. vagy nehezen oldódó sók, például rezinátok alkalmazhatók. 50 Az új gyógyszerkombináció a találmány értelmében, adott esetben alkalmas farmakológiai segédanyagokkal együtt, például helyi vagy előnyösen enterális, még előnyösebben perorális beadásra alkalmas szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények -55 be, kívánt esetben késleltetett hatóanyagleadású készítményekbe foglalható bele. Ilyen készítmények például enterális alkalmazásra a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek, kúpok stb. Helyi alkalmazásra alkalmasak a permetek, cseppek vagy 60 kenőcsök. A hatóanyagok két közös beadásra szánt, de különválasztott gyógyszerkészítmény alakjában is lehetnek. ' Különösen alkalmasnak bizonyulnak szilárd perb-65 rális készítmények, amelyekben a perorális sziripá-2