166629. lajstromszámú szabadalom • Piperidilidén-4)-4H-benzo/4,5-ciklohepta (1,2-B) tiofén-származékok előállítására

5 166629 6 reagáltatjuk. A IX általános képletű vegyületek előállítását a 155 883 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás közli. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. A vegyületek kitűnnek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Elsősorban a neuroleptikumokra jellemző és központi idegrendszeri csillapító hatásuk van. A központi idegrendszert csillapító hatást például egereken a spontán motorikus aktivitás gátlásával körülbelül 30 mg/kg adaggal forgórúd-vizsgálatban és az egér motorikus aktivitásának fényrekesz-ketrecben való mérésével mutathatjuk ki. A vegyületek egereken körülbelül 30 mg/kg adagban a neuroleptikumokra jellemző rektális hőmérsékletcsökkenést is előidézik. Központi idegrendszeri csillapító hatásuk alapján a vegyületeket a pszichiátriában, például izgalmi állapotok kezelésére és idegrendszeri zavarok gyógyítására és megelőzésére alkalmazhatjuk. Az alkalmazandó adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 2,5—4 mg/kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 150—300 mg. Például a perorális beadásra alkalmas részadagok 40—150 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. A vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk is van. Ez kimutatható például egereken végzett forrólemez vizsgálattal körülbelül 10—50 mg/kg testsúly perorális adaggal, valamint egereken a fenilbenzokinon-szindroma gátlásával körülbelül 10—50 mg/kg testsúly perorális adaggal. Fájdalomcsillapító hatásuk alapján a vegyületeket különböző eredetű fájdalmak kezelésére használhatjuk. Az alkalmazandó adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 1—50 mg/kg testsúly adaggal. Ezt az adagot szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja 50—500 mg. Például a perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 12—250 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. A vegyületek az antikolinerg szerekre jellemző tulajdonságokat is mutatják. Például egereken körülbelül 15—50 mg/kg adagban hatnak a mydriázis-tünetre, és egereken körülbelül 20—100 mg/kg adagban antagonista hatásúak oxotremorinnal szemben, és gátolják például az oxotremorinnal kiváltott remegést. Antikolinerg tulajdonságaik alapján a vegyületeket előnyösen központi idegrendszerre ható antikolinergként, például végtagremegés kezelésére használhatjuk. Az alkalmazandó adag természetesen a vegyület minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függ. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 1—3 mg/kg adaggal, ezt az adagot szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 80—150 mg. A perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 20—75 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat gyógyszerként magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal megfelelő gyógyszerkészítményekké feldolgozva alkalmazhatjuk. Az 1 227 026 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratból erős antihisztamin hatású 4-(l-alkil-piperidilidén-4)-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta [l,2-b]tiofének ismeretesek. Ezektől a találmány szerinti vegyületek a tioféngyűrű 2-helyzetében levő szubsztituensben és neuroleptikus, centrális csillapító, antikolinerg és analgetikus hatásukban különböznek. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 9,10-Dihidro-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-il-metilketon 50,0 g 9,10-dihidro-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén 250 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenziójához 30 perc alatt hűtés nélkül hozzácsepegtetünk 25 ml 85%-os foszforsavat. Az exoterm reakció befejeződése után a kapott oldatot 4 óra hosszat 125—130°-on keverjük, majd lehűtjük, és lassan 2 liter jeges vízbe öntjük. 600 ml metilénklorid hozzáadása után a keverék pH-ját tömény nátriumhidroxid-oldattal 12-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszuffáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja acetonból kétszer átkristályosítva 170—172°. 2. példa 9,10-Dihidro-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5]-ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-karboxaldéhid 16,0 g 9,10-dihidro-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén 100 ml dimetilformamiddal készült oldatához 45 perc alatt 0—5°-ort hozzácsepegtetünk 17,5 g foszforoxikloridot. A reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 8 óra hosszat 80°-on keverjük, lehűtjük, 0—5°-on ismét hozzácsepegtetünk 7 g foszforoxikloridot, és további 5 óra hosszat 80°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 800 g jégre öntjük, és metilénkloriddal többször kirázzuk. A kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éter és hexán 1 : 1 arányú elegyében hidegen feloldjuk, aktívszénnel kezeljük, és az étert elpárologtatjuk. A kapott kristályos cím szerinti vegyület éter és hexán elegyéből átkristályosítva 165—167°-on olvad. 3. példa 6-Klór-9,10-dihidro-4-( 1 -metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]-ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-il-etilketon 30,0 g 45 -ra melegített polifoszforsavhoz 1 óra alatt keverés közben hozzácsepegteíjük 5,1 g 6-klór-9,10--dihidro-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3