166627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(alfa-hidroxi-fenetil)- 1-fenil-2,3-dihidro- izoindolok optikai izomerjeinek előállítására
166627 zárólag az egyes izomerek egyikétől vagy többétől származik. A találmánnyal egy egyszerű eljáráshoz jutottunk, amellyel ezek az egyes izomerek előállíthatók. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Az optikai forgatóképesség-értékek a nátrium d-vonal hullámhosszának felelnek meg 23 C°-on etanol oldószerben és 10 mg/ml koncentrációban. Példa l-(«-Hidroxi-p-klórfenetil)-l-(p-klórfenil)-2,3--dihidroizoindol izomerjei a) 1 -(p-Klórfenil)-3-oxo-izoindolin-ecetsav hagyjuk melegedni. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, nátriumkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot feloldjuk metilénkloridban, és étert hozzáadva 5 zavaros keveréket kapunk. A keverékhez egy kristályszemcsét adunk, mire a (+ )-3-(p-klórfenacil)-3-(p-klórfenil)-ftálimidin kikristályosodik. Olvadáspontja 171—172°; xD = + 332 C°. Kitermelés: 74%. A ( — )-3-(p-klórfenacil)-3-(p-klórfenil)-ftálimidint 10 (op. 170—172 C°; «D = - 331°) az előzőkben ismertetett módon, valamint kovasavgélen való kromatografálással állítjuk elő, azonban (+)-l-(p-klórfenil)-3-oxo-izoindolin-ecetsav helyett megfelelő mennyiségű (— M-(p-klórfenil)-3-oxo-izoindolin-ecetsavat használunk. Ki-15 termelés: 63 /n. Keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető feltéttel ellátott lombikba nitrogéngázatmoszférában beadagolunk 13 g nátriumhidridet 250 ml vízmentes dimetilformamidban. Az anyaghoz ezután hozzácsepegtetünk 136 g l-(p-klórfenil)-3-etoxi-lH-izoindolt 500 ml vízmentes dimetilformamidban. A hozzáadás után a keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 77,5 g metilbrómacetátot. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk metilénkloridban. A kapott oldatot vízzel mossuk, és a fázisok szétválása után kapott szerves fázist feloldjuk 850 ml metanolban, és 2 óra hosszat 750 ml 2 n sósavval vízfürdőn melegítjük. Végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 2 n nátriumhidroxid oldatban. Az oldatot ezután éterrel extraháljuk, és a vizes oldatból 2 n sósav hozzáadására kiválik az l-(p-klórfenil)-3-oxo-izoindolin-ecetsav ( + ) és ( —) izomerjének racém keveréke. Olvadáspontja 234—236C°. Kitermelés: 94%. A fent kapott racém keverék 222 g-jához 2500 ml metanolban hozzáadunk 295,0 g brucint 800 ml metanolban. Az oldatból kiválik 260 g szilárd komplex, amelyet kiszűrünk, 500 ml metanolban szuszpendálunk, és megsavanyítjuk 160 ml 2 n sósavval. Lehűtés közben kikristályosodik a (+ )-sav, amelyet kiszűrünk, és metanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 216—217 C°; aD = + 253°. Kitermelés: 69%. Az oldatot, amely a (— )-savat a brucinnal komplex kötésben tartalmazza, olajjá bepároljuk, ezt metanolban oldjuk, és 2 n sósavval kezeljük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 215—216 C°; «D = -244°. Kitermelés: 63%. b) ( + )- és ( -)-3-(p-klórfenacil)-3-(p-klórfenil)-ftálimidin [II általános képletű vegyület] 30 g a) reakciólépésben kapott (+ )-savat 60 ml tionilkloriddal 300 ml diklóretánban és 5 csepp dimetilformamiddal nitrogéngázatmoszférában kezelünk. A keveréket 30 percig 50—60 C°-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers savkloridot feloldjuk 100 ml diklóretánban, és a kapott oldathoz 48 g klórbenzolt adunk. A keveréket lehűtjük — 50 C°-ra, és kis adagokban hozzáadunk 26 g alumíniumkloridot. A keveréket 2 óra hosszat a megadott hőmérsékleten tartjuk, majd lassan szobahőmérsékletre 20 c) 3-(a-Hidroxi-p-klórfenetil)-3-(p-klórfenil)-3--ftálimidin izomerjei [III általános képletű vegyület] 25 g ( + )-3-(p-klórfenacil)-3-(p-klórfenil)-3-ftálimidinhez 500 ml vízmentes etanolban nitrogéngáz alatt jeges hűtés közben hozzáadunk 3,0 g nátfiumbórhid-25 ridet. A keveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk metilén* kloridban, vízzel semlegesre mossuk, és káliumkarbonáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva nyers maradé-30 kot kapunk, amelyet kovasavgélen kromatografálunk, és először benzollal, majd növekvő mennyiségű kloroformmal benzolos oldatban kromatografálva a cím szerinti vegyület (-f- )-izomerjét kapjuk. Olvadáspontja 231—233 C°; «D = + 182°. Kitermelés: 24%. 35 Az eluálást kloroformmal folytatva egy másik ( + )-izomert kapunk; aD = +79°. Kitermelés: 71%. A fenti eljárással analóg módon eljárva, de ( + )*izomer helyett ( — )-3-(p-klórfenacil)-3-(p-klórfenil)-ftálimidinből kiindulva ( — )-3-(«-hidroxi-p-klórfenetil)-3-(p-40 -klórfenil)-ftálimidint kapunk. Olvadáspontja 231—233 C°; <xD = -184°. Kitermelés: 29%. Az eluálást kloroformmal tovább folytatva, ismét egy másik ( — )-izomert kapunk. «D = — 79°. Kiterme-45 lés: 68%. 50 d) l-(a-Hidroxi-p-klórfenetil)-l-(p-klórfenil)-2,3--dihidroizoindolin izomerjei 4,5 g ( — )-3-(a-hidroxi-p-klórfenetil)-3-(p-klórfenil)-3-ftálimidinnek («D = — 184°) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát jéggel lehűtjük, és 30 ml 1 mólos kereskedelmi diborán tetrahidrofurános oldatá-55 val redukáljuk. A keveréket 2 napig 7 C°-on állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket metilénkloridban feloldjuk. Ezután az oldatot nátriumkarbonáttal és vízzel mossuk, és káliumkarbonáton szárítjuk, majd benzollal és kloroformmal az előző pont-60 ban leírt módon kromatografálva a cím szerinti vegyület ( — )-izomerjét kapjuk. aD = —71°. Kitermelés: 51%. Ha a c) pontban kapott ( +)-izomert (aD = + 184°) redukáljuk, akkor a megfelelő ( +)-l-(«-hidroxi-p-klór-fenetil)- l-(p-klór-fenü)-2,3-dihidro-izoindolt kapjuk. 65 aD = +65°. Kitermelés: 66%. 3
