166627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(alfa-hidroxi-fenetil)- 1-fenil-2,3-dihidro- izoindolok optikai izomerjeinek előállítására
3 166627 4 mátjait úgy állíthatjuk elő, hogy valamely ÍV általános képletű vegyület — ebben a képletben Rx és R 2 a fenti jelentésűek, és Y klór- vagy brómatomot jelent — megfelelő izomerjét vagy racemátját valamely V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben egy Friedel—• Crafts-katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Ehhez az eljáráshoz katalizátorként vas(III)kIoridot, ón(IV)kloridot, bórtrifluoridot, cinkkloridot és előnyösen alumíniumtrikloridot használhatunk. Oldószerként előnyösen halogénezett alkánokat, például metiléndikloridot és etiléndikloridot, alkánokat, például hexánt vagy heptánt, továbbá étereket, például dietilétert és tetrahidrofuránt használhatunk. A reakcióközeg biztosítását az V általános képletű vegyület feleslegével is elérhetjük. Az eljárást célszerűen —70 és + 100 C° között, előnyösen 0 és +30 C° között, és elsősorban — 40 és 0 C° között végezzük. A reakcióidő például körülbelül 30 perc és 2 óra között lehet. A reakciót előnyösen iners atmoszférában, például nitrogén-, argonvagy héliumgázban végezzük. A kapott reakcióterméket ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. A IV általános képletű vegyület izomerjeit és racemátjait úgy állíthatjuk elő, hogy valamely VI általános képletű vegyület — ebben a képletben Rx és R 2 a fenti jelentésű — megfelelő izomerjét vagy racemátját iners szerves oldószerben klórozzuk vagy brómozzuk. Klórozó- vagy brómozószerként például foszfortrikloridot vagy -tribromidot, továbbá tionilkloridot vagy -bromidot használhatunk. Oldószerként szénhidrogének, például benzol, toluol, pentán, hexán vagy heptán vagy halogénezett szénhidrogének, például metiléndiklorid és kloroform jöhetnek számításba. Kívánt esetben a reakcióközéget a halogénezőszer feleslegével is biztosíthatjuk. A reakciót célszerűen körülbelül 30 és 125 C° között, előnyösen a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. A reakcióidő például körülbelül 30 perc és 24 óra között lehet. A reakciót célszerűen valamely alifás sav N,N-di- (kevés szénatomos)-alkilamidjának jelenlétében, például dimetilacetamid vagy dimetilformamid jelenlétében végezzük. Az eljáráshoz előnyösen iners gázatmoszférát, például nitrogén-, argonvagy héliumgázt használunk. A kapott reakcióterméket ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk. A VI általános képletű vegyület izomerjeit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő racemátot valamely optikailag aktív bázissal szétválasztjuk, majd hidrolizáljuk. Bázisként szokásos szereket, például cinkonint, cinkonidint, kinint, sztrichnint, morfint és elsősorban brucint használhatunk. A szétválasztást célszerűen iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint metanolban vagy etanolban, acetonban vagy tetrahidrofuránban végezzük, előnyös a metanol használata. Az eljárást célszerűen 15 és 150 C° között, előnyösen 20 és 30 C° között hajtjuk végre, és a reakcióidő például néhány perctől több óráig is terjedhet. A vegyületeknek ezzel az eljárással kapott bázikus sóit ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. Az ezt követő hidrolízist savval, továbbá iners vizes oldószerben, például vízzel vagy vízzel és vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például saUkanollal, mint metanollal vagy etanollal végezhetjük. Savként például szervetlen savakat, mint sósavat vagy kénsavat, és szerves savakat, mint trifluorecetsavat használhatunk. Előnyösek a szervetlen savak, elsősorban a sósav. A hidrolízist 20 és 150 C° között, előnyösen 50 és 80 C° között végezhetjük. A kapott terméket ismert módon elválaszthatjuk, és 5 tisztíthatjuk. A VI általános képletű racém vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely VIÍ általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rx és R 2 a fenti jelentésűek, R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R a 1—4 szénato-10 mos alkilcsoportot jelent — hidrolizálunk. A hidrolízist célszerűen bázisos vagy savas hidrolizálószerrel végezzük. Savas hidrolizálószerként mindazok alkalmasak, amelyeket a VI általános képletű vegyület racemátjainak szétválasztásánál említettünk, és bázisos 15 hidrolizálószerként például kálium- vagy nátriumhidroxid jöhet számításba. Az eljárást célszerűen a VI általános képletű vegyület izomerjeinek előállításánál ismertetett hidrolízishez hasonló módon végezzük. Itt is előnyösen iners gázatmoszférában, például nitrogén-, 20 argon- vagy héliumgáz alatt dolgozunk. A kapott terméket ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk. A VII általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamely VIII általános képletű vegyü-25 letet — ebben a képletben Kv R 2 és R 6 a fenti jelentésűek — alkálihidriddel és valamely IX általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Y és Rs a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben reagáltatunk. A IX általános képletű vegyületben Y előnyösen 30 brómatomot jelent. A reakciót célszerűen 0 és 80 C° között, előnyösen 20 és 30 C° között végezzük, és a reakcióidő például 1—24 óra. Alkálihidridként célszerűen nátrium- vagy káliumhidridet használunk, és az oldószer például dimetilformamid lehet. Célszerűen 35 iners gázatmoszférában, például nitrogén-, argon- vagy héliumgázban dolgozunk. A kapott terméket ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk. Izomerre vagy egyetlen izomerre való hivatkozás jelen 40 esetben gyakorlatilag tiszta izomert jelent, azaz ilyen esetben az izomer legalább 95 súly% mennyiségben var jelen. Az I általános képletű vegyületek izomerjeinek értékes farmakodinamikus tulajdonságaik vannak, és ezérl 45 gyógyszerként alkalmazhatók. A vegyületeknek elsősorban koleszterin-vérszint csökkentő hatásuk van ezért zsírkór kezelésére használhatók. Megfelelő nap; adagjuk például 25—2000 mg, célszerűen körülbelü 6,25—1000 mg-os részadagokban naponta 2—4 alka-50 lommal vagy retard formában beadva. A találmány szerinti vegyületeket összekeverhetjük a szokásos gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vag] hordozóanyagokkal, és például kemény kapszulákba! vagy tablettákban adhatjuk be. 55 A találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vag; farmakológiailag elfogadható savakkal képzett sav addíciós sók alakjában alkalmazhatjuk. A sók hatás; megegyezik a megfelelő szabad bázisok hatásával Alkalmas sók például az ásványi savak, mint a sósav 60 kénsav, hidrogénbromid vagy foszforsav sói, tovább; szerves savak, mint a borostyánkősav, benzoesav, ecet sav, p-toluolszulfonsav, maleinsav vagy benzolszulfon sav sói. Belátható, hogy az I általános képletű vegyületek far 65 makológiai hatásossága túlnyomórészt vagy esetleg ki 2
