166626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2,3-dihidro-10H-imidazo[2,1-b]-kinazolin-5-onok előállítására

5 166626 6 let hörgőtágító hatását AD50 (mg/kg) értékekben kifejezve. A DOS 2 025 248-ban leírt vegyületek: AD50

(mg/kg) 1. példa ll-metil-7-klór-2,3,4,ll-tetrahidro-pirimido[2,l-b]kinazolin-6-on 60 2c. példa 9-klór-12-metil-2,3,4,5-tetrahidro-12H-diazepino[2,l-b]kinazolin-7-on 60 2f. példa 8-klór-10-metil-2,3-dihidro-10H-imidazo[2,l-b)kinazolin-5-on 60 A jelen találmány szerint készült vegyületek: 4a. példa 2-metil-10-(4'-fluor-benzil)-2,3-dihidro-lOH-imidazo [2,l-b]kinazolin-5-on 30 4b. példa 2,2-dimetil-10-(4'-fluor-benzil)-2,3-dihidro-10H-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-on 25 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7.Klór-2,10-dimetil-2,3-dihidro-10H-imidazo[2,1 -b] kinazolin-5-on b) eljárásváltozat a) 6-KIór-l -metil-2-metiltio-4-kinazolinon 35 g 6-klór-l-metil-2-tiokinazolin-2,4-dion, 500 ml etanol és 50 g metiljodid keverékét 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatva a 6-klór-l-metil-2-metiltio-4-kinazolinont nyers olaj alakjában kapjuk. b) 6-Klór-l-metil-2-(2-hidroxi-propilamino)-4--kinazolinon 30 g a) eljárásváltozat szerint kapott nyers terméket hozzáadunk 72 g 24iidroxi-propilaminnak 300 ml kloroformmal készült oldatához. A keveréket 2 óra hosszat 30°-on, majd fél óra hosszat 65°-on keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékhoz 400 ml jeges vizet adunk. A kapott keveréket 3 ízben 200—200 ml 3 :1 arányú etilacetát és benzol eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és vízzel extraháljuk, míg a vizes kivonat semleges lesz. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatva 6-klór-l-metil-2- (2-hidroxi-propilamino) -4-kinazolinont kapunk. c) 7-Klór-2,10-dimetil-2,3-dihidro-10H-imidazo(2,1-b) kinazolin-5-on 28 g b) eljárásváltozatban kapott termékhez 100 ml tionilkloridot adunk, és a keveréket 3 óra hosszat 80°-on melegítjük. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, majd 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal és 3 ízben telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert Vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen metilénklorid-oldószer felhasználásával kromatografáljuk. Az eluált főfrakciókból kapjuk a 7--klór-2,10-dimetil-2,3-dihidro-10H-imidazo[2,l-b}kinazolin-5-ont. Olvadáspontja 118—121°. 2. példa 10-p-Fluorfenil-2,3-dihidro-10H-imidazo[2,1 -b] kinazolin-5-on 5 a) eljárásváltozat a) N-(p-Fluorfenil)-izatosavanhidrid 25 g o-klórbenzoesav-nátriumsőt, 25 g 4-fluor-anilint, 9 g káliumkarbonátot és 2 g rézpört 200 ml dimetilformamidban visszafolyatás közben forralunk. 10 A keverék lehűtése után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 500 ml vízmentes etanolban, az oldatot szűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot 300 ml metilénkloridba szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót szűrjük. A szűrőn mara-15 dó szilárd anyagot feloldjuk 100 ml vízben, és a kapott oldathoz hozzáadunk 45 g káliumkarbonátot. Erőteljes keverés közben az oldathoz hozzáadunk 65 ml foszgént 12,5% benzolban). A keveréket 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A képző-20 dött csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. A szűrőmaradékot levegőn szárítjuk, majd 200 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot szilárd nátriumkarbonáttal, alumíniumoxiddal és aktívszénnel kezeljük. Az oldószert ezután éterrel kicseréljük, és a kikristá-25 lyosodó anyagot leszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 199—201°. b) 10-(p-Fluorfenil)-2,3-dihidro-10H-imidazo[2,1-b] kinazolin-5-on 5,4 g N-(p-fluorfenil)-izatosavanhidrid, 2,5 g 2-30 -metiltio-imidazolin és körülbelül 100 mg nátriumhidroxid 75 ml dioxánnal készült oldatát keverés köz. ben 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott keveréket bepároljuk, a száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, és 2 ízben n 35 sósavval extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, metilénkloriddal, majd dietiléterrel mossuk, és végül nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel alaposan mossuk, leszívatással szárítjuk, metilénkloridban oldjuk, nát-40 riumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel derítjük, majd a metilénkloridot metanollal kicserélve a 10-- (p-f luorf enil) -2,3-dihidro-lOH-imidazo [2,1 -b] -kinazolin-5-on kikristályosodik. Olvadáspontja 278—280°. 3. példa 10-Ciklopropilmetil-2,3-dihidro-10H-imidazo-50 [2,l-b]kinazolin-5-on a) eljárásváltozat a) N- (Ciklopropilmetil) -izatosavanhidrid 20 g izatosavanhidridnek 200 ml dimetilacetamiddal készült oldatához nitrogéngáz alatt és keverés 55 közben nátriumhidridet adunk, amely 6 g 57%-os ásványolaj diszperzióban van. A hozzáadás közben a hőmérsékletet 25° alatt tartjuk. A kapott keveréket 1 óra hosszat 25° -on keverjük, majd hozzáadunk 17 g ciklopropilmetilbromidot. Ezután körülbelül 20 60 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, majd több ízben vízzel, végül 3 ízben 0,7 kg dietiléterrel mossuk. A kapott szilárd anyagból szárítás után N-(ciklopropilmetil)-izatosavanhid-65 ridet kapunk. Olvadáspontja 118—121°. 3