166626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2,3-dihidro-10H-imidazo[2,1-b]-kinazolin-5-onok előállítására

166626 nyösen a sav semlegesítésére elegendő mennyiségű bázisnak kell jelen lennie. A b) eljárásváltozat egy ismert gyűrűzárási reakció, és az ilyen reakcióknál szokásos ciklizálószerekkel végezhetjük, például foszforkloriddal vagy -bromiddal, tionilkloriddal vagy -bromiddal, előnyösen foszforkloriddal, célszerűen tionilkloriddal. A reakciót iners szerves oldószerben is végezhetjük, például halogénezett szénhidrogénben, mint a metilénklorid vagy kloroform, vagy aromás szénhidrogénben, mint a benzol, vagy píridinben. Reakcióközegként adott esetben a ciklizálószer feleslegét is használhatjuk. A savmegkötőszerrel, például szervetlen bázissal vagy tercier aminnal való kezelést előnyösen az esetleg még jelenlevő ciklizálószer eltávolítása után végezzük. Az I általános képletű vegyületeket ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. A szabad bázisok adott esetben átalakíthatók savaddíciós sóikká, és viszont. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt V és VI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók (Beilstein H 27, 264, II E 299, ill, H 23, 349). A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt VII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rí, R2 és R7 a fenti jelentésűek — valamely IX általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3, R4, R5, R6 és R7 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót célszerűen 0 és 120 C° között, előnyösen 20 és 80 C° között végezzük, és a IX általános képletű vegyületet feleslegben használjuk. Iners szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint a kloroform vagy metilénklorid, is dolgozhatunk. A VII általános képletű vegyületeket ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. A IX általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. (Beilstein H4, 274, 432; II E 717, 733). A VIII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely X általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rí és R2 a fenti jelentésűek — valamely XI általános képletű alkiljodiddal vagy benziljodiddal — ebben a képletben R7 a fenti jelentésű — reagáltatunk. A reakciót célszerűen 0 és 100 C° között, előnyösen 15 és 60 C° között iners szerves oldószerben, például 1—5 szénatomos alkoholban, mint az etanol, vagy éterben, mint a dioxán, végezzük, előnyös az etanol használata. A VIII általános képletű vegyületeket ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. A X és XI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók (Beilstein H 1, 69, 96, 113; I E 17, 30, 36; II E 35, 67, 77; H 5 314, I E 157, II E 241; H 24, 379, II E 199). Az I általános képletű új vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R alkilcsoportot, III általános képletű csoportot (n értéke 1 vagy 2) vagy IV általános képletű csoportot jelent, elsősorban hörgőtágító hatásúak, ezért hörgőtágító szerként használhatók. Napi adagjuk például 30—3000 mg, előnyösen 7,5—1500 mg-os részadagokban naponta 2—4 alkalommal vagy retard formában beadva. A többi I általános képletű vegyületnek vérnyo-5 mást csökkentő hatása van, ezért vérnyomást csökkentő szerként használhatók. Napi adagjuk például 40—1000 mg, előnyösen 10—500 mg-os részadagokban naponta 2—4 alkalommal vagy retard formában beadva. 10 Az I általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverhetjük, és például kapszulákká vagy tablettákká feldolgozhatjuk. Ha az I általános képletű vegyületeket hörgőtágító szerként hasz-15 náljuk, akkor inhalálás útján is alkalmazhatók, például porlasztó-, elpárologtatókészülékekben vagy aeroszolok alakjában. Az I általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett 20 savaddíciós sóik alakjában alkalmazhatjuk, amelyek a szabad bázissal azonos hatásúak. Sóképzésre szervetlen savakat, például sósavat, vagy szerves savakat, például metánszulfonsavat vagy maleinsavat, használhatunk. 25 Rendkívül kedvező htirgőtágító hatásuk miatt előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R adott esetben szubsztituált beftzilcsoportot, főképp benzil- vagy p-fluorbenzil-csoportot képvisel. Továbbá előnyösek azok, amelyek kép-30 létében Rí és R2 hidrogénatomokat képviselnek. A vérnyomáscsökkentő hatású új vegyületek közül előnyös a 10-ciklopropilmetil-2,3-dihidro-10H-imidazo [2,1-b] kinazolin-5-on. Összehasonlító kísérleteket végeztünk az ismert és 35 a találmány szerint előállított új vegyületek hörgőtágító hatásának megállapítására. A hisztamin-aeroszollal tengerimalacokon végzett vizsgálatokat Arman, Miller és O'Malley módszerének [J. Pharmacol. Expl. Therap. 133, 90—97 (1961)] módosításá-40 val végeztük. 180—220 g súlyú hím Hartley-tengerimalacokat a kísérlet előtt 12 órát koplaltatjuk. A vizsgálandó anyag perorális, intraperitoneális vagy aeroszol alakban való beadása után hisztamin-dihidroklorid-aero-45 szolt hagyunk a kísérleti állatokra a következőképpen hatni: 0,1%-os vizes hisztaminoldatot porlasztóba töltünk, és 0,8 att nyomással egy 20 X 20 X 30 cm méretű átlátszó zárt dobozban rászórunk egy tengerimalacra. Az állat légzési viselkedését a kö-50 vetkezőképpen értékeljük: 1 enyhén csökkent légzés 2 nehéz légzés 3 nagyon nehéz légzés és ataxia 4 az állat már nem áll talpra, és eszméletlen. 55 Ilyen kísérleti körülmények között a kontrollállatok, amelyeknek nem adtunk kísérleti anyagot, 63 ±3 másodperc alatt jutnak a 3 jelű állapotba. Azokat a vizsgálati anyagokat, amelyek késleltetik vagy gátolják a légszomj beállását, hörgőtágítóknak 60 vagy hisztaminantagonistáknak tekintik. Ezt a hatékonyságot az antagonisztikus hatású adag (AD50) kiszámításával értékelik. Ez a vizsgálati anyagnak az az adagja, amely a 3 jelű légszomj beállását a kezelt állatok felénél 2 percig akadályozza. 65 A következő táblázatban közöljük néhány vegyü-2