166621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-etano-2,3-dihidro- kinolin-származékok előállítására

3 166621 4 hogy a kapott só jól meghatározott legyen, és könynyen kristályosodjon. A találmány szerinti új vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat a vegyületek és a megfelelő savak alkalmas oldószerben való reakciójával állítjuk elő. Szerves oldószerként például alkoholt, étert vagy klórozott oldószereket használunk. A keletkező só adott esetben besűrítés után kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes érzéstelenítő hatásuk van gyenge toxicitás mellett. Patkányokon végzett, és A. d'Amour és D. Smith (J. Pharmacol. 72, 74 (1941)] módszere és A. La Belle és R. Tislow [J. Pharmacol. 98, 19 (1950)] módszere szerint végrehajtott vizsgálatok alapján az az I általános képletű vegyület, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, és savaddíciós sói 60 mg/kg szubkután adagban, és 100—150 mg/kg perorális adagban hatásosak. Az az I általános képletű vegyület, amelynek képletében R metilcsoportot jelent, és savaddíciós sói 20—30 mg/kg szubkután és 20—50 mg/kg perorális adagban hatásosak. Az E. Siegmund és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] módszerével egereken végzett kísérletekben az I általános képletű vegyület, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, és sói 1—2 mg/kg szubkután adagban és 5.—10 mg/kg perorális adagban voltak hatásosak. Az az I általános képletű vegyület, amelynek képletében R metiléncsoportot jelent és sói 0,1—1 mg/kg szubkután és 2—10 mg/kg perorális adagban bizonyultak hatásosnak. A találmány szerinti új vegyületek esetében a perorálisan és a szubkután hatásos adagok közötti viszony általában határozottan sokkal gyengébb, mint például morfium esetében olymódon, hogy a találmány szerinti vegyületek szubkután adagolással kevésbé hatásosak, mint a morfium, de perorálisan a morfiummal azonos vagy jobb hatásúak. A találmány szerinti vegyületek jelentősége az, hogy perorálisan beadva hatásuk nem sokkal rosszabb, mint szubkután hatásuk, és ezért alkalmasak perorális felhasználásra. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati felhasználásra bázis alakjában vagy az alkalmazott adagban nem toxikus farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik alakjában használhatjuk. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók közül például megemlíthetjük az ásványi sókat, mint amilyen a hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát, vagy a szerves savakkal alkotott sókat, mint amilyen az acetát, propionát, szukcinát, benzoát, fumarát, maleát, tartarát, teofillin-acetát, szalicilét, fenolftalinát, metilen-bisz-ß-naftoat, és ezeknek a savaknak szubsztituált származékaival alkotott sókat. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 369 ml nátriumhidroxid (d = 1,33) 860 ml vízzel készült oldatához 0 és 3° között 30 perc alatt 5 hozzáadunk 110 g brómot. Az oldatot 30 percig 0°pn keverjük, majd hozzáadunk 135,5 q 4-karbamoil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolint. A reakciókeveréket 20°-on oldódásig keverjük, majd az oldatot 60°-on melegítjük, amíg az exoterm reakció megindul. Az 10 oldatot 10 percig 65—70°-on tartjuk, majd 30 percig 75°-on melegítjük. A kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, majd a szüredéket 1 kg káliumkarbonáttal telítjük, és 1,2 liter metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárít-15 juk, majd 25 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 78 g narancssárga olajat kapunk, amelyet 310 ml etanol és 150 ml etiléter elegyében feloldunk, miközben hidrogénkloridot buborékoltatunk az oldaton keresztül. 97,5 g 4-amino-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-di-20 hidrokloridot kapunk, amely 260°-on bomlik. A 4-karbamoil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolint a következő módon állíthatjuk elő: Egy liter tömény ammóniumhidroxid-oldathoz (d = 0,84) 10°-on 5 perc alatt hozzáadunk 354 g 4-25 klórformil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-hidrokloridot, majd a reakciókeveréket 3 óra hoszszat 20°-on keverjük. Ezután hozzáadunk 800 ml vizet és a csapadékot kiszűrjük. A nedves szilárd anyagot 1,5 liter acetonitrilből 5 g aktívszén jelenlétében 30 átristályosítjuk, majd szűrjük és 100 ml acetonitrillel mossuk. 240 g 4-karbamoil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolint kapunk. Olvadáspontja 220°. Az anyaglúgot 25 Torr nyomáson bepároljuk és szűréssel, majd 150 ml izopropiléterrel mosva 31 g 35 4-karbamoil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolint kapunk 220° olvadásponttal. A 4-klórformil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő; 328 g 4-karboxi-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-hid-40 rokloridot 4 liter benzolt és 975 ml tionilkloridot 15 óra hosszat viszafolyatás közben forralunk. A folyékony fázist leöntjük, és a csapadékot 1 liter benzollal mossuk. Az így kapott nyers csapadékot közvetlenül felhasználjuk. 45 A 4-karboxi-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 329 g 4-etoxikarbonil-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-hidrokloridot 3,4 liter etanolban visszafolyatás közben forralunk. Az oldathoz forrás közben 30 perc 50 alatt hozzáadunk 650 ml 4 n vizes nátriumhidroxidoldatot. Ezután a reakciókeveréket 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 25 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot feloldjuk 600 ml 6 n sósavban. Az oldatot visszafolyatás köz-55 ben forraljuk, és 300 ml vizet adunk hozzá, majd 5 g aktívszénnel kezeljük, és szűrjük. Átkristályosítás, szűrés és levegőn való szárítás után 187 g 4-karboxi-l,4-etano-2,3-dihidro-kinolin-hidrokloridot kapunk, amely 250°-on bomlik. 60 Az anyalúgot 250 ml térfogatra besűrítjük. Szűrés után 97 g 4-karboxi-l,4-etano-2,3-dihidro-kino-Hn-hidroklorid és 108 g nátriumklorid keverékét kapjuk. A két csapadékot egyesítve tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk. 65 A 4-etoxikarbonil-l,4-etano^2,3^dihidro-kinolin* 2