166615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién-makrolid csoportbeli antibiotikumok származékainak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VIII. 11. Lengyelországi elsőbbségei: 1971. VIII. 13. (P 149 994) 1972. V. 4. (P 155 167) Közzététel napja: 1974. XI. 28. Megjelent: 1976. X. 31. (PO—519) 166615 Nemzetközi osztályozás: C 07 g 11/00 Feltalálók: Falkowski Leonhard mérnök, Gdansk, Bobrowski Miroslaw mérnök, Bialystok, Bulok Helena orvos, Bialystok, Bylek Elzbieta technikus, Gdansk-Oliwa, Cybulska Barbara mérnök, Sopot, Golik Jerzy mérnök, Sopot, Kolodziejczyk Pawel mérnök, Gdansk, Pawlak Jan mérnök, Gdansk-Wrzeszcz, Rudowski Andrzej mérnök, Gdansk, Zielinski Jan mérnök Gdansk-Oliwa, Ziminski Tadeusz mérnök, Gdynia, Borowski Edward mérnök, Gdansk, Lengyelország Tulajdonos: Politechnika Gdanska, Gdansk, Lengyelország Eljárás polién-makrolid csoportbeli antibiotikumok származékainak előállítására i A találmány polién-makrolid csoportbeli antibiotikumok származékainak az előállítására vonatkozik. A polién-makrolid csoportbeli antibiotikumok, így például nystatin, amfotericin, B, trichomicin, levorin á mikozis gyógykezelésében nyertek alkalmazást. Ismert, 5 hogy ezek az antibiotikumok a prosztata duzzadására, valamint a vér koleszterinszintjének emelkedésére gátlólag hatnak (lásd: Gordon H. W., Schaffner C. P. „The effect of polyene macrolides on the prostate gland and canine prostatic hyperhpezia" Proc. Wat. Acad. 10 Sei Amerikai Egyesült Államok 60, 1201 (1968); Schaffner C. P. és Gordon H. W.: „The hypocholesterolemic activity of orally administered polyene macrolides" Proc. Wat. Acad. Sei Amerikai Egyesült Allamok 61, 36 (1968). 15 Ezen antibiotikumok hátrányos tulajdonságainak az oka főleg a vízoldhatatlanságuk, amelyet dezoxikolein-nátriumsóval való komplexképzéssel és N-acil-származékká való átalakítással csak részben lehet megszüntetni. Az így képzett anyagok fő hátránya, hogy nem való- 20 di, hanem csak kolloid oldatokat lehet készíteni belőlük. Az amfotericin B-nek a dezoxikolein-nátriumsóval képzett, fungilin néven ismert komplexvegyülete azonkívül még eritrocitolízist is okoz, az ezzel a készítménnyel kezelt organizmusokban utóhatásként anaemiát állapíta- 25 nak meg. A készítmény azonkívül olyan alkotórészeket tartalmaz, amelyek az élő szervezetre nézve nem ártalmatlanok. Továbbá az N-acil-származékok biológiai aktivitása lényegesen kisebb, mint a nem szub,sztituált poliéneké. 30 Az 1 061 893 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint a polién-makrolid csoportbeli antibiotikumokat úgy alakítják vízben oldódó származékokká, hogy az antibiotikumot vízmentes közegben valamilyen alkálifémalkoholáttal reagáltatják. Az antibiotikum azonban a sóképzés során részben degenerálódik; a sók vizes oldatban részben hidrolizálnak, így az antibiotikum kiválik és degenerálódik. A kapott (nem valódi) oldatok injekciós kezelésre nem alkalmazhatók. A találmány feladata a polién-makrolid csoportbeli antibiotikumok olyan származékainak az előállítása, amelyek — főleg a dermatomikozis gyógykezelése szempontjából — jobb gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a prosztataduzzadásra, valamint a vér koleszterinszintjére csökkentő hatást gyakorolnak. A feladatot úgy oldottuk meg-, hogy a makrolidmolekulákban, így például nystatin, polifungin, amfotericin B, kandicidin, pimaricin, trichomicin, levorin esetében, legalább egy amino-csoportot aldóz- vagy ketóz-csoportbeli mono- vagy oligoszacharidokkal, így például glükózzal, fruktózzal, maltózzal, ribózzal, ramnózzal stb. vagy ezeknek származékaival, így glükuron-savval vagy brómacetilglükózzal megkötöttünk. A találmány szerinti származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely legalább egy amino-csoportot tartalmazó polién-makrolidot oldószer vagy oldószerelegy, így dimetilformamid, metanol, dimetilszulfoxid, piridin jelenlétében aldóz- vagy ketóz-csoportbeli mono- vagy oligoszacharidokkal vagy azok származékaival, adott esetben valamely a polién-makrolid származékkal sót 166615 1