166592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zulfamibenzoesav-származékok előállítására
3 166592 4 A készítmények orálisan, enterálisan vagy parenterálisan egyaránt hatnak és leginkább tabletta, pirula, drazsé vagy kapszula alakban forgalmazhatók, amelyek az I általános képletű vegyületeket szabad sav- vagy nem-toxikus bázisokkal képezett sóik, illetve észtereik alakjában tartalmazzák hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. Vízben oldódó sókat előnyösen adhatunk injekció formájában. A parenterális készítmények különösen akkor hasznosak, ha a kezelés során tanácsos gyors dehidratálást elérni, például a tüdő-ödémák intenzív terápiája esetében. Magas vérnyomásban szenvedő betegek folyamatos kezelése esetén leginkább a szájon át adagolható tabletták vagy kapszulák alkalmazhatók, elsősorban a prolongált hatású tabletták formájában. Szívbetegség és magas vérnyomás kezelésében előnyös lehet, ha ezek a tabletták más hatóanyagokat is tartalmaznak. Ezeket a következőkben körvonalazzuk: A találmány szerinti vegyületeket olyan adagolási egységekben adhatjuk be, hogy a kívánt effektus elérhető legyen szimultán fellépő másodlagos hatások nélkül. Ilyen adagolásban a találmány szerinti vegyületek könynyen beadhatók, hatóanyagokat 0,1—25 mg mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában. Az I általános képletű vegyületeket leginkább 0,25—10 mg mennyiségben adjuk be. Az „adagolási egység" kifejezésen olyan egységnyi, tehát egyetlen adagot értünk, amely egyrészt beadható a betegnek, másrészt könnyen kezelhető és csomagolható, amely ugyanakkor fizikailag stabilis marad, és a hatóanyagot önmagában vagy pedig annak gyógyászati hordozóanyagokkal és segédanyagokkal alkotott keverékét tartalmazza. Az adagolási egységben a vegyületek naponta egyszer vagy többször adagolhatok, megfelelő időközökben. A napi adag rendszerint 0,5—50 mg-nyi mennyiséget tesz ki, de mindig attól függően, hogy milyen ,a beteg állapota és mit ír fel az orvos. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületeket, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak és így alkalmasakká válnak az orális, enterális vagy parenterális adagolásra. Alkalmas gyógyszerhordozóanyagok például a zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi- és állati-zsiradékok és -olajak, gumi, polialkilénglikol és hasonló anyagok. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag és a hordozóanyagok aránya 0,2% és 90% között változhat. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon és az ismert gyógyszersegédanyagokon kívül tartalmazhatnak még egyéb hatóanyagokat is, így például ödémák és magas vérnyomás elleni szereket, továbbá veratrumvagy rauwolfia-alkaloidákat, így reszerpint, reszcinnamint vagy protoveratrint, ezenkívül szintetikus vérnyomáscsökkentő szereket, például hidralazint vagy más diuretikumokat és szaluretikumokat, mint az ismert benzotiazideket, például hidrofiumetiazidot, bendroflumetiazidot és hasonlókat. A készítményekben káliumot visszatartó diuretikumokat is felhasználhatunk, mint például triamterint. Bizonyos okokból kívánatos lehet, hogy kis mennyiségben még aldoszteron-antagonistákat, például spironolaktont is hozzáadjunk. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas karbonsav-sóinak és észtereinek az előállítására. 5 a) eljárásváltozat: Az a) eljárásváltozatot az 1. reakcióegyenlet szemlélteti, mely szerint valamely II általános képletű vegyülő letet — ahol Rx jelentése a megadott és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom — valamely R2 XH általános képletű vegyülettel — ahol R 2 és X jelentése a megadott — reagáltatunk. A reakciót melegítés közben savmegkötőszer jelenlétében, valamely 15 alkalmas oldószerben, illetve adott esetben az R2 XH általános képletű vegyületet használva oldószerként. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott reakciókomponensektől függ és az előnyösen többnyire az oldószer forráspontja. Adott esetben alkalmazhatjuk az a) eljárásvál-20 tozatban a II általános képletű vegyület észterét is, amikor is az I általános képletű vegyület észtere képződik. Ez esetben a megfelelő szabad savat utólagos elszappanosítással kaphatjuk meg. Abban az esetben, ha az előállítani kívánt I általános képletű végtermék egy észter, 25 és a II általános képletű kiindulási vegyület szabad sav, úgy az alkilezési lépés előtt vagy után észterezést hajthatunk végre. A II általános képletű kiindulási anyagok új és érdekes vegyületek, amelyek még értékes diuretikus és szalu-30 retikus hatással is rendelkeznek. Azokat a II általános képletű vegyületeket — ahol Rx és Hal jelentése a megadott — előállíthatjuk valamely 3-amino-4-halogén-5-szulfamilbenzoesavból. Ezek a Vegyületek ismertek vagy az ismert vegyületekkel analóg 35 módon készíthetők diazotálással és ezután nátriumszulfidos kezeléssel, amikor is az 5,5'-dikarboxi-2,2'-dihalogén-3,3'-diszulfamil-difenil-diszulfidot kapunk. Ezt a vegyületet azután 3-merkapto-4-halogén-5-szulfamilbenzoesavvá redukáljuk, például cink és jégecettel. 40 A kapott merkapto-vegyületet ezután alkilezzük és így jutunk a bekezdés elején ismertetett II általános képletű vegyülethez. Az alkilezést vagy a II általános képletű szabad savon hatjuk végre, vagy pedig ennek valamely észterén, akár 45 azt az RjZ általános képletű vegyülettel kezelve — ahol Rx jelentése a megadott és Z jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, vagy valamely alkil- vagy arilszulfonil-csoport —, akár di-Rr szulfáttal, R X N 2 vagy RjN+ (Alk) 3 általános képletű vegyületekkel — ahol 50 Rt jelentése a megadott és Alk jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport — reagáltatva. 55 b) eljárásváltozat: A b) eljárás-változatot a 2. reakcióegyenlet szemlélteti, mely szerint valamely III általános képletű vegyületet— ahol Rlf R 2 és X jelentése a megadott és Hal 60 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — ammóniával kezelünk. Az ammóniát alkalmazhatjuk folyékony állapotban vagy pedig előnyösen koncentrált vizes oldat, vagy valamely ammóniát szolgáltató vegyület, például ammóniumkarbonát vagy hexametiléntetramin 65 alakjában. 2
