166592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zulfamibenzoesav-származékok előállítására
5 166592 6 Az I általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével izolálhatjuk. Ha a reakcióban a III általános képletű kiindulási vegyületek észtereit használjuk, úgy az I általános képletű vegyületeknek is az észtereihez jutunk, vagy egyes esetekben — ammonolízis útján — az amidokat kapjuk. A megfelelő szabad savakat, kívánt esetben egy ezután történő elszappanosítással nyerhetjük. Abban az esetben, ha az előállítani kívánt termék észter és a III általános képletű kiindulási vegyület szabad sav-alakú, úgy az amidálási folyamat előtt vagy után észterezést hajthatunk végre. A III általános képletű kiindulási vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: Az ismert 4-klór-3-klórszulfonil-5-nitrobenzoesavat a megfelelő szulfinsawal redukáljuk, például nátriumszulfittal, ismert módon, és így a megfelelő 4-klór-5--nitro-3-szulfinbenzoesav nátriumsóját kapjuk. Ezt a vegyületet valamely R2 XH általános képletű vegyülettel — ahol R2 és X jelentése a megadott — reagáltatjuk, lehetőleg melegítés közben, szükség esetén savmegkötőszer jelenlétében, megfelelő oldószerben, adott esetben az R2XH általános képletű vegyületet használva oldószerként. A reakciót szobahőmérsékleten, vagy ennél magasabb, maximálisan az oldószer forráspontját megközelítő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során az R2 X-általános képletű csoport helyettesíti a 4-es helyzetű klóratomot, a kapott reakcióterméket izoláljuk, például az 5-nitro-4-R2 X-3-szulfinbenzoesav mono-nátriumsójaként. A kapott vegyületek szulfin-csoportja és nitro-csoportja például cinkkel és savval, mint sósavval a megfelelő 5-amino-4-R2 X-3--merkaptobenzoesawá redukáljuk. Az így kapott 5-amino-4-R2 X-3-merkaptobenzoesavakat — ahol R2 és X jelentése a megadott — ezután alkilezzük, amikor is a megfelelő 3-SRx általános képletű csoportot tartalmazó származékokat kapjuk. Ezt az alkilezést vagy a szabad savon, vagy ennek sóján vagy észterén hajtjuk végre, ugyanúgy, ahogy ezt a II általános képletű kiindulási vegyületeknek az előállításával kapcsolatban már leírtuk. Az így kapott S-amino^-R^-S-SR^enzoesavakat ezután, ezeknek a megfelelő diazónium-sóin át és az ismert Meerwein-reakció segítségével, átalakítjuk a megfelelő III általános képletű 5-halógénszulfonil-származékokká. c) eljárásváltozat: A c) eljárásváltozatot a 3. reakcióegyenlet szemlélteti, amellyel azokat az I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, melyekben Rlf R 2 és X jelentése a megadott, mely szerint valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R2 és X jelentése a megadott — a 3-as helyzetű tiol-csoporton alkilezzük. Az alkilezést vagy a szabad savon vagy ennek sóján, illetve észterén hajtjuk végre, ugyanúgy, ahogy ezt a II általános képletű kiindulási anyagok előállításával kapcsolatban már leírtuk. Az I általános képletű vegyületeket jól ismert módszerek segítségével izolálhatjuk. Ha a reakcióban a IV általános képletű vegyületek észtereiből indulunk ki, úgy az I általános képletű vegyületeknek is az észtereit kapjuk. A megfelelő szabad savakat kívánt esetben ezután végzett elszappanosítással állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha az előállítani kívánt végtermék észter és a IV általános képletű kiindulási anyag a szabad sav, úgy észterezést hajthatunk végre. AIV általános képletű 5-szulfamil-4-R2X-3-merkapto-5 benzoesavakat előállíthatjuk az 5-amino-4-R2 X-3-merkaptobenzoesavakból, (amelyeket az előbbiekben a III általános képletű kiindulási anyagok előállítása során már leírtunk), ezeket a megfelelő diszulfidokká, azaz 5,5'-diamino-3,3'-dikarboxi-6,6'-di-R2X-difenil-diszulfi-10 dokká oxidálva, majd a megfelelő diazoniumsokon keresztül és az ismert Meerwein-reakció segítségével a megfelelő 5,5'-dihalogénszulfonil-diszulfidokat nyerjük. E közbülső termékeket ammóniával kezelve megkapjuk a megfelelő 5,5'-diszulfamil-diszulndokat, Ditionittal 15 vagy más alkalmas redukálószerrel kezelve az 5,5'-diszulfamil-3,3'-dikarboxi-6,6'-di-R2 X-difenil-diszulfidokat, átalakíthatjuk ezeket a IV általános képletű kiindulási vegyületekké. Kívánt esetben e vegyületek észtereit is képezhetjük egyszerű észterezés útján, mielőtt még e 20 vegyületeket a c) eljárásváltozat értelmében alkilezni kezdenénk. A fentiekben ismertetett reakciók, amelyek a II, III és IV általános képletű vegyületekhez vezetnek, mind ismertek a szakember előtt, mert analóg-reakciók és 25 a reakciótermékek könnyen izolálhatok. Néhány találmány szerinti vegyület diurétikus és szaluretikus hatását meghatároztuk kutyákon, a hatóanyag intravénás adagolása után. A kísérlet leírását és a kísérleti körülményeket ismerteti P.W. Feit és munka-30 társai cikke: J. Med. Chem. 13, 1071 ff (1970). I általános képletű Kezelés mg/kg i.V. Vizelet kiválasztás vegyület Kezelés mg/kg i.V. ml/kg 3 óra alatt Hs O Milliek-viv/kg Na* 3 óra alatt —-AJva —bfi] Kezelés mg/kg i.V. ml/kg 3 óra alatt Hs O Milliek-viv/kg Na* ci—OC6 H 5 — Sn-butil 0,1 26 2,6 3,5 -OC6 H 5 -SCH 2 C: CH: CHSCH 0,1 16 2,1 2,3 —SC6 H 5 —Sn-butil 0,1 27 3,2 3,8 —SC6 H 4 (2-SCH 2 C 6 H 5 -metil) 0,1 19 2,7 2,6 Furoszemid* 0,5 13 1,1 0,7 4,0 26 2,4 3,1 3-M-butilamino-4-klór-5--szulfamilbenzoesav 1 10 0,6 1,3 Kontroll 2 0,2 0,1 * F.Hauschild, V. Görisch: Einführung in die Pharma-50 kologie und Arzneiverordnungslehre VEB Georg Thieme Verlag, Leipzig, 2. kiadás 389. (1967). A találmány szerinti vegyületeket, valamint az eljárásváltozatokat a következő példák illusztrálják, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 1. példa 4-klór-3-merkapto-5-szulfamilbenzoesav 60 40 g 3-amino-4-klór-5-szulfamilbenzoesav, 32 ml koncentrált sósav, 100 ml víz és 300 g jég állandó keverésben tartott elegyét diazotáljuk olymódon, hogy cseppenként hozzáadjuk 11,5 g nátriumnitrit 40 ml vizes 65 oldatát, 30 perc leforgása alatt, állandó keverés közben, 3
