166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

10 166587 11 teget elválasztjuk, aktívszénnel kezeljük, és etilacetáttal 1,5 pH-nál extraháljuk. Az etilacetátos réteget 7,2 pH-jú vízzel keverjük. A vizes kivonatból a vizet vákuumban n-butanollal végzett azeotrop-desztillációval eltávolítjuk. A végső térfogat 10 ml. Éjjelen 0°-on állni hagyva 62 mg 7-(<x-benziloxikarbamoil-fenilacétamido)-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó válik ki. A szerkezetet az infravörös és a PMR spektrum igazolja. A PMR spektrum adatai a következők (dimetilszulfoxidban, ppm-ben): S = 1,94 (e, 3); 2,95 (d, J = 18 Hz, 1); 3,33 (d, J = 18 Hz, 1); 4,82 (d, J=5 Hz, 1); 5,06 (e, 2); 5,2—5,7 (k, 2); 7,30 (e, 10); 7,93 (d, J = 8 Hz, 1); 9,06 (d, J =8 Hz, 1); (k = közepes). Belső standardként tetrametilszilánt alkalmazunk. b) 7-(a-Aminofenilacetamido)-dezacetoxicefalosporánsav 2,0 g 30%-os palládium-báriumkarbonát katalizátort 25 ml vizes foszfát puíferban 7,5 pH-nál hidrogénatmoszférában keverünk. Egy óra múlva hozzáadjuk 0,5 g 7-(oc-benziloxikarbamoil-fenilacetamido)-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsónak 20 ml acetonnal készült szuszpenzióját. A reakciókeveréket hidrogénatmoszférában 4 óra hosszat keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szüredéknek butilacetát, butanol, ecetsav, metanol és víz (16 : 3 : 8 : 1 : 5) keverékével való kovasavgéles vékonyrétegkromatogramját Escherichia colival beoltott agarlemezen penicillinázzal kezelve egyetlen biológiailag aktív foltot kapunk, amelynek Rf értéke pontosan azonos a 7-(<x-aminofenilacetamido)-dezacetoxicefalosporánsav hiteles mintájának Rf értékével. 10. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 2,5 g (0,0071 mól) benzilpenicillin-szulfoxid, 35 ml 1,2-diklóretán, 1,75 ml (0,014 mól) dimetildiklórszilán és kb. 14 ml (0,174 mól) lent meghatározott bázis keverékét 80°-on 24 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és vizet adunk hozzá. Káliumhidroxid-oldattal 7,2 pH-ra való beállítása után a szerves réteget 7,2 pH-s foszfátpufferoldattal extraháljuk. A 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának mennyiségét az egyesített vizes rétegben Escherichia colival végzett közvetlen mikrobiológiai próbával határozzuk meg. Az eredményt az alábbi táblázatban közöljük a kiindulási anyag mennyiségére vonatkoztatott mólszázalékokban a használt bázis feltüntetésével : Bázis mól% 2-dimetilaminopiridin 49 a-pikolin 47 3 -metilizokinolin 47 2,5-dimetilpiridin 46 hexametiléntetramin 19 11. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 5 A 10. példában leírt eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy 35 ml kloroformot, 5,8 ml (0,0458 mól) trimetilklórszilánt és 15,6 ml N-metilanilint használunk. A 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav 10 káliumsójának hozama 13 mól%. 12. példa 15 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 2,5 g (0,0071 mól) benzilpenicillin-szulfoxid, 2,5 ml (0,035 mól) piridin, 4,4 ml (0,035 mól) trimetilklórszilán 20 és 40 ml benzilcianid keverékét 80°-on 24 óra hosszat melegítjük. Az így kapott 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó hozama a 10. példában említett mikrobiológiai próbával meghatározva 10%-a volt az elméletinek. 25 13. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 30 1,05 g (3 mmól) benzilpenicillin-szulfoxid, 14 ml acetonitril, 6 ml (0,074 mól) piridin és 0,5 g (2,8 mmól) diklórmetildimetilklórszilán keverékét 80°-on 16 óra hosszat keverjük. Ezután 75 ml n sósav és 25 ml etil-35 acetát hideg keverékébe öntjük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 2 ízben 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos rétegeket 2 ízben 25 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot vízzel keverve, káliumhidroxid-oldattal 7 pH-ra beállítva, a 40 vizes oldatot aktívszénnel kezelve, és a vizet n-butanollal azeotrop desztillációval eltávolítva, majd az oldatot koncentrálva 130 mg (0,35 mmól) 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsót kapunk. 14. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó előállítása Megismételjük a 13. példában leírt eljárást, diklórmetildimetilklórszilán helyett 0,5 g (3,1 mmól) metilpropildiklórszilánnal. A hozam 140 mg (0,38 mmól) 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó. 15. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav kálium-60 sójának előállítása Megismételjük a 13. példában leírt eljárást diklórmetildimetilklórszilán helyett 0,6 ml (2,9 mmól) difenildiklórszilánnal. A hozam 120 mg (0,32 mmól) 7-fe-65 nilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó. 6