166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
12 166587 13 16. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 90 g (0,257 mól) benzilpenicillin-szulfoxid, 210 ml (1,66 mól) trimetilklórszilán, 900 ml (9 mól) oc-pikolin és 900 ml kloroform keverékét 20 óra hosszat 83°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, és vizet hozzáadva keverjük. Ezután káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,5 pH-ra. Az így kapott fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó hozama Escherichia colival mikrobiológiailag meghatározva az elméletinek 55 mól%-a. A vizes réteget elválasztjuk, 4 n sósavval 1,5 pH-ra beállítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Ezután az etilacetátot kicseréljük 925 ml n-propanollal, és a propanolos oldatot kb. 0°-ra hűtjük. 3,5 ml vizet és 100 ml butilacetátos 1,25 mólos 2-etilkapronsavas kálium oldatot hozzáadva kiválik a 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsója. A hozam 57 g (0,15 mól), és 78% A3 -7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsavas káliumot és kb. 12% A2 -7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsavas káliumot tartalmaz. Az anyalúgban további dezacetoxicefalosporánsavak maradnak. A A3 -vegyület elválasztása után a A2 -vegyület átalakítható a szokásos módszerekkel A3 -termékké. 17. példa 7-Fenoxiacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 1,3 g (0,036 mól) fenoximetilpenicillin-szulfoxid, 1,4 ml (0,011 mól) dimetildiklórszilán és 13 ml (0,13 mól) oc-pikolin keverékét feloldjuk 13 ml kloroformban, és a reakciókeveréket 80°-on 24 óra hosszat melegítjük. Ezután lehűtjük, és vizes 7 pH értékű foszfátpufferoldattal keverjük. Ezután káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,2 pH-ra, a vizes réteget elválasztjuk, sósavval beállítjuk 1,5 pH-ra, és etilacetáttal extraháljuk. Ezután az etilacetátot kicseréljük 16 ml n-propanollal. A lehűtött oldathoz 4 ml 1,25 mólos butilacetátos kálium-2-etilkaproát-oldatot adunk. Éjjelen át 0°-on állni hagyva 0,62 g (0,0016 mól) 7-fenoxiacetamido-dezacetoxicefalosporánsavas kálium válik ki. Szerkezetét az infravörös és a PMR spektrum igazolja. 18. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 2,5 g (0,0071 mól) benzilpenicillin-szulfoxid, 35 ml alább megadott oldószer, 14 ml (0,172 mól) piridin és 1,75 ml (0,014 mól) dimetildiklórszilán keverékét 80°-on 8 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és vizet adunk hozzá. Káliumhidroxid-oldattal 7,2 pH-ra való beállítás után a szerves réteget 7,2 pH-jú foszfátpuffer-oldattal extraháljuk. A 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsavas kálium mennyiségét az egyesített vizes rétegekben mikrobiológiailag határozzuk meg Escherichia colit felhasználva, és az alábbi táblázatban közöljük azt a kiindulási anyagra vonatkoztatott mólszázalékokban az alkalmazott oldószer megadásával. 5 Oldószer Hozam, % 1,2-diklóretán 20—22 benzilcianid 20—22 dimetilformamid 16 10 acetonitril, dioxán, nitrobenzol, piridin, anizol, benzol, benzonitril és széntetraklorid 13—16 19. példa 7-(2-Etoxinaftamido)-dezacetoxicefalosporánsav előállítása 20 2,6 g (6 mmól) 2-etoxinaftü-penicillin-szulfoxidnak, 20 ml kloroformnak, 20 ml (200 mmól) a-pikdinnak és 4,8 ml (36 mmól) trimetilklórszilánnak a keverékét 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a 25 reakciókeveréket 50 ml víz és 30 ml kloroform hideg keverékébe öntjük. Sósavval 1,5 pH-ra való beállítás után a vizes réteget 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, és szárazra bepároljuk. A kapott 1,4 g maradékot NMR 30 spektruma alapján, 2,6-diklóracetofenont alkalmazva belső standardként megelemezzük. A kapott termék 21% változatlan szulfoxidot, 45% 7-(2-etoxinaftamido)-dezacetoxicefalosporánsavat és 8% megfelelő A2 -vegyületet tartalmaz. 20. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav előállí-40 tása 5,2 g (10 mmól) benzilpenicillin-szulfoxid-szacharimid, 40 ml kloroform, 10 ml (102 mmól) oc-pikolin és 1,1 ml (10 mmól) dimetildiklórszilán keverékét 80°-on 45 16 óra hosszat melegítjük, majd hozzáadunk 60 ml kloroformot és 100 ml vizet. Sósavval 1,5 pH-ra való beállítás után a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot felvesszük 60 ml tetrahidrofuránban, és a szacharimid-50 -csoport lehasítására hozzáadjuk 4 g nátriumhidrogénkarbonátnak 60 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 2 óra hosszat keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A visszamaradt oldatot beállítjuk 7 pH-ra, 55 és etilacetáttal mossuk. A 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav jelenléte az oldatban bioautográfiailag mutatható ki. A kiindulási anyagként használt benzilpenicillin-szulfoxid-szacharimidet a következőképpen állítjuk elő: 60j 17,6 g (50 mmól) benzilpenicillin-szulfoxidot feloldunk 5 g (50 mmól) trietilamint tartalmazó 750 ml diklórmetánban. Az oldatot 3°-ra hűtjük, hozzáadunk 10,1 g (50 mmól) Y-szacharinkloridot, és a reakciókeveréket 30 percig keverjük. Hűtőszekrényben éjjelen át 65 való állás után az oldatot 2 ízben 350 ml hideg vízzel 7
