166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
5 166587 6 sav-szulfoxidok gyűrűjének tágításával, előnyös a nitrogéntartalmú szerves bázist nagy feleslegben alkalmazni, például célszerű 10—70 mól bázist alkalmazni 1 mól szulfoxidra. A szilíciumvegyület mennyisége a reakciókeverékben 1 mól szulfoxidra számítva 1/2 móltól jelentős moláris feleslegig terjedhet. A szilíciumvegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk, és ez a felesleg 3—15 mól lehet 1 mól szulfoxidra, amikor is az a mennyiség, amellyel a legjobb eredmény érhető el, a szilíciumvegyülettől és az esetleg alkalmazott oldószertől függ. A szerves bázis, a szilíciumvegyület és az oldószer kellő megválasztásával elérhető a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav-származékok elméleti hozamának 75%-a is a penicillinszulfoxid kiindulási anyagra számítva. A gyűrűbővítési reakció befejeztével a kapott reakciókeverékből a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav-származék ismert módon kinyerhető, például extrahálással, például etilacetáttal vagy kloroformmal, és/vagy kristályosítással. Az így kapott 7-szubsztituált aminodezacetoxicefalosporánsav-származék (például a II általános képletű) kívánság esetén ismert módon átalakítható a 7-aminoszubsztituens és/vagy a 4-helyzetben levő szubsztituens megfelelő módosításával más dezacetoxicefalosporánsav-származékká. Az R3 szubsztituens az I általános képletű 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxid kiindulási anyagban előnyösen egy —OR5 általános képletű csoport — ebben a képletben R5 hidrogénatomot, egy alkalmas kationt (például nátrium-, kálium- vagy kalciumiont) vagy egy kevés szénatomos alkil-(például triklóretil-) vagy adott esetben a benzolgyűrűben például egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzhidrilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, előnyösen para-helyzetben. A 6--aminopenicillánsav-szulfoxid szabad sav vagy só alakban való alkalmazásából származó előnynek az az oka, hogy így a találmány szerinti eljárással könnyen biológiailag aktív 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavhoz juthatunk, ha közvetlenül a gyűrűbővítési reakció után nagyon enyhe hidrolízist hajtunk végre, lehasítva a reakciótermékről a szililcsoportot, amely a gyűrűbővítési reakció során a karboxilcsoportot észterezte. Ha R3 a II általános képletű 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxid-észterben benziloxi- vagy benzhidriloxicsoport, akkor a benzil- vagy benzhidrilcsoport eltávolítható a keletkezett dezacetoxicefalosporánsav-észterekből (például hidrogénezéssel vagy hidrolizálással) a biciklikus heterociklikus gyűrűrendszer érintése nélkül. Ha olyan I általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxidot alkalmazunk kiindulási anyagként, amelynek képletében R3—OR 5 általános képletű csoportot jelent — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű, akkor a szilíciumhalogénvegyület, például a trimetilklórszilán vagy a dimetiltriklórszilán a reakciókeverékben szililezheti a fenti szulfoxid karboxilcsoportját. Például ez az eset áll fenn, ha a IV általános képletű új 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-szililésztereket képezzük — ebben a képletben Rx, R 2 , Y l5 Y 2 és Y 3 a fenti jelentésűek. Az ilyen új szililészterek, például a benzilpenicillin-szulfoxid (vagyis 6-fenil-acetamido-penicillánsav-szulfoxid) trimetilszililésztere, a benzilpenicillin-szulfoxid dimetilklórszililésztere, a di-(benzilpenicillin-szulfoxid)-dimetilszililészter, a fenoximetilpenicillin-szulfoxid trimetilsziliésztere, a fenoximetilpenicillin-szulfoxid trimetilszililésztere, a fenoximetilpenicillin-szulfoxid dimetilklórszililésztere és a di-(fenoximetilpenicillin-szulfoxid)-dimetilszililészter előállítása a találmány keretébe 5 tartozik. A —SiY1 Y 2 Y 3 általános képletű szililcsoport könnyen lehasítható a reakciótermékekből egyszerű hidrolízissel a megfelelő 7-szubsztituált-amino-dezacetoxicefalosporánsavak keletkezése közben. 10 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt I általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékok előállíthatók ismert módon a megfelelő 6-aminopenicillánsav-származékoknak oxidálószerrel való kezelésével. Ebből a célból a 6-aminope-15 nicillánsav-származékot aktív oxigént tartalmazó anyaggal, például nátriumperjodáttal, egy peroxosavval, hidrogénperoxiddal vagy jodozobenzollal kezeljük a tiazolidin-kénatomnak egy szulfinilcsoporttá való oxidációjához szükséges arányban. A kiindulási vegyület lehet 20 szabad sav vagy annak sója, észtere vagy amidja, célszerűen az adott reakciókörülmények között iners oldószerben feloldva. A keletkező szulfoxid könnyen kinyerhető a reakciókeverékből ismert módon. 25 Ha a 6-aminopenicillánsav-származék az oxidálószer által megtámadott csoportot tartalmaz, akkor úgy juthatunk a kívánt szulfoxidhoz, hogy egy alternatív csoportja megtámadása nélkül azaz az érzékeny csoportot védve, szulfoxidálható 6-aminopenicillánsav-származék-30 ból indulunk ki, majd a tiazolidin-gyűrű szulfoxidálása után a meg nem támadott csoportot kicseréljük a kívánt de érzékenyebb csoportra, azaz a védőcsoportot lehasítju, illetve utólag más csoportot viszünk be a molekulába. Például egy szulfoxidálással közvetlenül kapott 35 6-N-acilamidopenicillánsav-szulfoxid-származék közvetlenül átalakítható egy érzékenyebb acilcsoportot tartalmazó másik 6-N-acilszulfoxid-származékká ismert módon való dezacilezéssel-, amikor 6-aminopenicillánsav-szulfoxidot vagy sóját, észterét yagy amidját kap-40 juk, — majd a szabad 6-aminocsoportnak a megfelelő acilcsoporttal ismert módon való visszaacilezésével. Úgy is eljárhatunk, hogy a kívánt 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékot a kiindulási 6-aminopenicillánsav-származék labilis csoportjának alkalmas módon 45 való védelmével állítjuk elő, majd a terméket a szulfoxid-származékká oxidáljuk, és a védőcsoportot eltávolítjuk. Az N-acilamidocsoport dezacilezését vagy a 6-ami-50 nopenicillánsav-szulfoxid-származék 6-helyzetű aminovédőcsoportjának eltávolítását előnyösen a gyűrűbővítési reakció után hajtjuk végre. Egy előnyös módszer szerint valamely fermentálással könnyen előállítható penicillinből, például benzil-55 penicillinből vagy fenoximetilpenicillinből kapott aminopenicillánsav-szulfoxid-származékból indulunk ki. A megfelelő dezacetoxicefalosporánsav-származékká való gyűrűbővítés után a vegyület 7-N-acilcsoportja kicserélhető egy másik kívánt acilcsoportra dezacilezéssel és 60 a keletkezett aminocsoport visszaacilezésével ismert módszerek szerint. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleteket Cel-65 sius-fokban adjuk meg. 3
