166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
7 166587 8 1. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 20 g (0,057 mól) benzilpenicillin-szulfoxidot, 14 ml (0,116 mól) dimetildiklórszilánt és 112 ml (1,39 mól) piridint feloldunk 280 ml acetonitrilben, és szobahőmérségleten 1 óra hosszat keverjük. A benzilpenicillin-szulfoxid-dimetilklórszililészter és a di-(benzilpenicillin-szulfoxid)-dimetilszililészter keveréke keletkezik. A reakciókeveréket ezután 75 óra hosszat 70°-on melegítjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 400 ml víz és 400 ml etilacetát keverékében oldjuk, és a pH-t sósavval beállítjuk 1,5-re. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, vízzel keverjük, és káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 8 pH-ra, majd etilacetáttal többször mossuk. A vizes oldatnak sósavval 3,3 pH-ra való beállítása után az oldatot etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos réteget a reagálatlan benzilpenicillin-szulfoxid eltávolítására több ízben vízzel extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel keverve, káliumhidroxid-oldattal 7 pH-ra beállítva, a vizes réteget színtelenítő aktívszénnel kezelve és a vizet n-butanollal azeotrop desztillációval eltávolítva a 7-fenilapetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsóját kapjuk. A butanolos oldatot bepárolva 4,15 g (0,011 mól) termék kristályosodik ki. Az anyalúgban még visszamarad a végtermék egy része. A szerkezetet az infravörös és a PMR spektrum igazolja. A PMR spektrum adatai (nehézvízben oldott káliumsón mérve, értékek ppm-ben): 8 : 1,93 (e, 3); 3,15 (d, J = 18 Hz, 1); 3,50 (d, J = 18 Hz, 1); 3,67 (e, 2); 5,04 (d, J=4,5 Hz, 1); 5,61 (d, J=4,5 Hz, 1); 7,41 (e, 5); (e =erős, d =dublett). Belső standardként a 2,2-dimetil-2-szilapentil-5-szulfonát nátriumsóját használtuk. 2. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 20 g (0,057 mól) benzilpenicillinszulfoxid, 43 ml (0,34 mól) trimetilklórszilán, 112 ml (1,39 mól) pridin és 280 ml acetonitril keverékét 20 óra hosszat 85°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml víz és 200 ml etilacetátban oldjuk, és a pH-t sósavval beállítjuk 1,5-re. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, vízzel keverjük, és káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 8 pH-ra, majd a vizes réteget etilacetáttal többször mossuk. A vizes rétegnek sósavval 3,3 pH-ra való beállítása után a réteget etilacetáttal extraháljuk, majd a reagálatlan benzilpenicillin-szulfoxid eltávolítására az etilacetátos réteget több ízben vízzel extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel keverve, káliumhidroxid-oldattal 7 pH-ra beállítva, a vizes réteget aktívszénnel kezelve, és a vizet n-butanollal való azeotrop desztillációval eltávolítva a 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsóját kapjuk. A butanolos oldatot bepároljuk 2,7 g (0,005 mól) termék kristályosodik ki. Az anyalúg még további végterméket tartalmaz. A termék feltételezett szerkezetét igazolja az infravörös és a PMR spektrum. 3. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav kálium-10 sójának előállítása 2,5 (0,0075 mól) benzilpenicillin-szulfoxid, 1,7 ml (0,014 mól) dimetíldiklórszilán és 24 ml (0,19 mól) dimetilanilin 35 ml klórbenzollal készült oldatát 8 óra 15 hosszat 85°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében oldjuk, és a pH-t sósavval beállítjuk 1,5-re. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, vízzel keverjük, és káliumhidroxid-oldattal be-20 állítjuk 8 pH-ra, majd a vizes réteget etilacetáttal többször mossuk. A vizes oldatot sósavval 3,3 pH-ra való beállítása után etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos réteget a reagálatlan benzilpenicillin-szulfoxid eltávolítására több ízben vízzel extraháljuk. Az etil-25 acetátos réteget vízzel keverve, káliumhidroxid-oldattal 7 pH-ra beállítva, a vizes réteget aktívszénnel kezelve, és a vizet n butanollal való azeotrop desztillációval eltávolítva a 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsóját kapjuk. A termékeket szűréssel el-30 különítjük. Szerkezetét igazolja az NMR spektruma. 4. példa 35 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav benzilészterének előállítása 4,4 g (0,01 mól) benzilpenicillin-szulfoxid-benzilész-40 térből, 17 ml (0,21 mól) piridinből, 3,0 ml (0,025 mól) dimetildiklórszilánból és 50 ml acetonitrilből álló oldatot vízfürdőn 16 óra hosszat melegítünk, a hőmérsékletet 80°-on tartva. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-45 acetátban, és az oldatot n sósavval és vízzel mossuk, és szárazra bepároljuk. Vékonyrétegkromatogramja szerint a maradék a kiindulási vegyületből és egy apoláris termékből áll. Ezt feloldjuk kloroformban, és dietiléter hozzáadásával ki-50 csapjuk a kiindulási vegyületet, és kiszűrjük az oldatból. Az oldathoz további dietilétert adva egy másik vegyület válik le. Ez PMR és ultraibolya spektruma szerint a 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav benzilésztere. 55 A PMR spektrum adatai a következők (CDCl3 -ban, értékek ppm-ben): § : 2,10 (e, 3); 3,20 (d, J = 18 Hz, 1); 3,40 (d, J = 18 Hz, 1); 3,63 (e, 2); 4,93 (d, J = 5 Hz, 1); 5,28 (e, 2); 5,78 (k, J =5 és 9,5 Hz, 1); 6,63 (d, J =9,5 Hz, 1); 7,35 (e, 5); 7,41 (e, 5); (k = kvadruplett). 60 Belső standardként tetrametilszilánt alkalmaztunk. Az adatok összhangban vannak a vonatkoztatási vegyület megfelelő adataival, amelyet 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsavnak dimetilformamid oldószerben benzilbromiddal való reagáltatásával állítot-65 tunk elő, 4
