166580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán-sor új D-homo-szteroidjainak előállítására
11 166580 12 17. példa 3 g D-homo-prednizolon, 40 ml piridin és 40 ml vajsavanhidrid elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet híg nártiumkarbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos oldatot híg sósavval és tömény nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott D-homo-prednizolon-butirátot etilacetát-heptán-elegyből kristályosítjuk. 1,72 g, 244—246 C°-on olvadó terméket kapunk. [«]D = +111° (c =0,1 dioxánban). UV: E 243 = 14 380. 18. példa a) 1,3 g llß,17aa-trihidroxi-D-homo-pregn-4-en-3,20--dion, 3 ml dimetilformamid, 3 ml etilortobutirát és 12 mg p-toluolszulfonsav elegyét 90 percen át 110 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a paradékot 90 g szüikagélen kromatografáljuk. Hexán és éter 2: 1 arányú elegyével 430 mg vékonyrétegkromatografiásan tiszta amorf llß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion-17a, 21-etil-ortobutirátot eluálunk; [«.]£= +86° (c =0,1 dioxánban). b) 333 mg llß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion-17a,21-etil-ortobutirát, 4 ml metanol és 0,8 ml 2 n oxálsav-oldat elegyét 10 percen át 50 C°-on melegítjük. A reakció-oldatot jegesvízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán-elegyből átkristályosítjuk. 240 mg tiszta 17a-butiroxi-llß,21-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Op.: 80—82 C°; [a]ff= + 27°. 19. példa 100 mg 17a-butiroxi-l lß,21-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion, 1 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. 72 mg tiszta 21--acetoxi-17a-butiroxi-llß-hidroxi-D-homo-pregn-4-en-3,20-diont kapunk. Op.: 105—108 C°; [a]g= +69°. 20. példa a) 1,0 g llß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna4,4--dién-3,20-dion, 2 ml dimetilformamid, 3 ml ortopropionsavtrietilészter és 8 mg p-toluol-szulfonsav elegyét 1,5 órán át 110 C°-on melegítjük. A reakcióoldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 80 g szüikagélen kromatografáljuk. 550 mg tiszta amorf llß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion-etil-ortopropionátot kapunk; [«]"— +60°. b) 400 mg llß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4--dién-3,20-dion-etil-ortopropionát és 4 ml metanol oldatát 0,8 ml 2 n oxálsav-oldáttal elegyítjük és 10 percen át 50 C°-oh melegítjük. A reakció-oldatot vákuumban szárazra pároljuk, vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g szüikagélen kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatografiasan egységes frakciókat egyesítjük. 266 mg tiszta amorf 17apropionoxi-11 ß,-21 -dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk. [«]• = —9°. 21. példa 100 mg 17a-propionoxi-llß,21-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion, 1 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át tartjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot aceton-hexáii-elegyből átkristályosítjuk. 70 mg tiszta 21-acetoxi-llß-hidroxi-17a-propionoxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. Op.: 130—132 C°; [a]2D 5 = +34°. 22. példa 21-acetoxi-17a-hidroxi-6a-metü-D-homo-4-pregnén-3,20-dionból 11-helyzetű hidroxilozással majd elszappanosítással 6<x-metü-D-homo-hidrokortizont állítunk elő. Op.: 206—208 C°. Kitermelés: 30—40%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 21-acetoxi-l7a-hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20--diont (D-homo-Reichstein-S-acetát) ortohangyasav-trietilészterrel katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében dioxánban 21-acetoxi-3-etoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-3,5-dién-20-onná alakítjuk. A kapott vegyületet piridinban tetrabrómmetánnal reagáltatjuk. A kapott 21-acetoxi-6-dibrómmetüén-17a-hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont (op.: 241—243 C°) katalitikus hidrogénezéssel, majd jégecetben sósavas kezeléssel 21-acetoxi-17a-hidroxi-6a-metü-D-homo-pregn-4-én-3,20-dionná alakítjuk, op.: 158—160 C°. 23. példa 200 mg llß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4--dién-3,20-dion, 5 ml piridin és 200 mg fenilacetilklorid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktból amorf llß,17a-dihidroxi-21-fenilacetoxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont izolálunk. UVs243 = 13 800; IV sávok 1723, 1658, 1614, 1600, 1498, 1158, 736 és 3460 cm^-nél. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű D-homo-szteroidok és 1,2-dehidro-származékaik előállítására (mely képletben R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport; R9 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom; R17 és R 21 jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, adott esetben rövidszénláncú alkü-helyettesített benzoiloxi-csoport vagy 7—9 szénatomos fenüalkanoüoxi-csoport), azzal jellemezve, hogy 10 |15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
