166580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán-sor új D-homo-szteroidjainak előállítására
5 166580 6 szer (az implantáció napjától számítva) orálisan adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és 1,2-dehidroszármazékaikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkal- 5 mas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vaze- 10 lint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. kon- 15 zerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és gyógyászatilag értékes más vegyületeket is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük |20 anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 25 3,81 g D-homo-llß,17aa-dihidroxi-preg-4-en-3,20--diont 20 ml metanolban 4,7 ml 10%-os metanolos kalciumklorid-oldattal és 2,3 g izzított kalciumoxiddal elegyítünk. Ezután 3,5 g jód és 2,2 g kalciumklorid 22 ml metanolban készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá 30 és az elegyet kb. 10 percen át keverjük. Az elegyet jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk; az extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers jodidot 56 ml acetonban oldjuk; az oldatot 0,56 ml vízzel, 0,56 ml jégecettel és 5,6 g káliumacetáttal elegyítjük 35 és 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a vizes-metilénkloridos feldolgozásnak vetjük alá. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott D-homo-21-acetoxi-llß,17aa-dihidroxi-pregn-4-en-3,20-dion 40j 212—213 C°-on olvad, [a]D =+145° (c =0,104, dioxánban). Kitermelés: 60—80%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,llß-diacetoxi-androszta-3,5-dien-17-ont [J. Org. Chem. 31, 324 (1966)] metilénkloridban etilénglikoUal 45 reagáltatunk, szobahőmérsékleten, ortohangyasavetilészter és p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A kapott 3,11 ß-acetoxi-17,17-etiléndioxi-androszta-3,5-dién 183— 186 C°-on olvad; [a]D =—112° (c =0,104, dioxánban; e235 = 19 700. 50 A kapott 17-ketált tetrahidrofurán-metanol elegyben nátriumbórhidriddel 1 lß-acetoxi-17,17-etilendioxi-3ß-hidroxi-androszt-5-énné redukáljuk. Op.: 125—126 C°; [<z]D =—66° (c = 0,102, dioxánban). A fenti ketált vizes acetonban p-toluolszulfonsawal [55 megbontjuk. A kapott llß-acetoxi-3ß-hidroxi-androszt-5-én-17-on 193—195 C°-on olvad; [0Í\ V ,=—A O (c = = 0,102, dioxánban). A kapott 17-oxo-szteroidot dimetilszulfoxónium-metiliddel dimetilformamidban 21-nor-llß-acetoxi- 60 -17,20£-epoxi-3ß-hidroxi-pregn-5-enne alakítjuk. Op.: 155—156 C°; [a]D=—52° (c =0,103, dioxánban). Az epoxidot alkoholban és tömény ammóniában autoklávban 1 lß-acetoxi-17^-aminometil-3ß,17^-dihidroxi-androszt-5-énné alakítjuk. A kapott termékből nátri- 65 umnitrittel jégecetes vizes közegben D-homo-1 lß-acetoxi-3ß-hidroxi-androszt-5-en-17a-ont készítünk. Op.: 230—232 C°; [a]D=—121° (c =0,103, dioxánban). A llß-acetatot forrásban levő metanolos káliumhidroxiddal elszappanosítjuk. A kapott D-homo-3ß,llß-dihidroxi-androszt-5-en-17a-on 234—236 C°-on olvad. [oc]D =—143° (c =0,107, dioxánban). A kapott 3,11-diolt dimetilszulfoxidban nátriumhidroxiddal és trifeniletilfoszfóniumbromiddal reagáltatjuk. A kapott termék a D-homo-3ß,llß-dihidroxi-pregna-5,17a(20)-dién. Op.: 172—173 C°; [a]D = =—137° (c = 0,104, dioxánban). Oppenauer-oxidációval D-homo-11 ß-hidroxi-pregna-4,17a(20)-dién-3-ont kapunk. Op.: 160—161 C°; [<x]D = +96° (c =0,102, dioxánban); s234 = 15 000. A 4,17a(20)-diént ozmiumtetroxiddal és N-metil-morfolin-oxid-hidrogénperoxiddal oxidáljuk. A kapott D-homo-llß,17aa-dihidroxi-pregn-4-en-3,20-dion213— 215 C°-on olvad, [a]D = +104° (c =0,102, dioxánban); E24 2 = 16 250. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon D-homo-11 ß, 17aa-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionból D-homo-21-acetoxi-llß,17aoc-dihidroxi-pregna-l,4--dién-3,20-diont állítunk elő. Op.: 220—222 C°; [oc]D=+108° (c =0,105, dioxánban); s242 = 14 500. Kitermelés: 70—80%. A kiindulási anyagot D-homo-1 lß,17a«-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dionból Arthrobacter simplex segítségével történő mikrobiológiai dehidrogénezéssel állíthatjuk elő. A kapott D-homo-1 lß,17a«-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion 208—212 C°-on olvad. [a]D= = +47° (c =0,107, dioxánban); e242 = 13 900. 3. példa 500 mg D-homo-hidrokortizont 2 ml piridinben és 2 ml ecetsavanhidridben 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet jéghideg híg sósavba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott tiszta D-homo-hidrokortizon-21-acetát az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. Kitermelés: 95%. 4. példa 1,25 g D-homo-21-acetoxi-17a«-hidroxi-pregna-4,9-(ll)-dién-3,20-diont 53 ml dioxánban oldunk, majd 10,5 ml vízzel, 865 mg N-bróm-acetamiddal és 5,55 ml 10%-os perklórsavval elegyítjük és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 4,5 g nátriumszulfitot és 90 ml vizet adunk hozzá. Rövid ideig tartó keverés után metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint közel tiszta D-homo-21-acetoxi-llß,17aa-dihidroxi-9a-brom-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Kitermelés: 60—70%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3
