166577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-1H-pirimido (1,2-a) kinolin származékok előállítására
9 166577 10 dó(l,2-a)kinolin-hidrokloridot kapunk. Ha a hidrokloridot bázissá alakítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk, 131—132 C°-on olvadó sárga színű 3-metil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)-kinolint nyerünk. (Irodalmi op.: 131 C°, J. Chem. Soc. 1951, 551—5.) Analízis: számított: C 74,39; H 4,78; N 13,34; talált: C 74,21; H 4,53; N 13,36. 8. 5,1 g (0,02 mól) 2-(2-kinolil-amino-metilén)-propionsav-etilésztert (5a) szerint 2-amino-kinolinból és 2-formil-propionsav-etilészterből állítjuk elő; op: 164—165 C°] 13,7 g (0,09 mól) foszforoxiklorid és 1,4 g polifoszforsav elegyében 145—150 C°-on keverünk 5 órát. Ezután visszahűtjük kb. 100 C°-ra és 20 ml vízmentes alkohollal „megbontjuk" a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre való visszahűtés után a kivált 2-metil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolin-hidrokloridot (3,0 g; 63%) kiszűrjük (op.: 275 C°). A hidrogénkloridot bázissá alakítjuk és 96%-os alkoholból átkristályosítjuk 2,95 g (50%) 104—105 C°-on olvadó kristályt kapunk. Analízis: számított: C 74,27; H 4,80; N 13,33; talált: C 74,72; H 5,02; N 13,17. 9. Egy 14,3 g (0,05 mól) 2-kinolil-amino-metilén-malonsav-monoetilésztert (op: 163—164 C°), tartalmazó lombikot 170 C°-ra előmelegített olajfürdőbe helyezünk és az olajfürdő hőmérsékletét 30 perc alatt 195 C°-ig emeljük. Ez idő alatt a dekarboxileződés befejeződik. A kapott éles vörös oldatot 15 ml izopropanolban oldjuk, és hűtés, kapargatás közben kristályosodásra bírjuk. 7,3 g (60%) sárga színű, 61—63 C°-on összeeső, 80 C°-on élesen olvadó kristályokat kapunk, melyet oszlöpkromatográfiásan tisztítunk szilikagél töltésű oszlopon és benzollal eluálunk. 4,7 g (39%) fehér színű, 75—76 C°-on olvadó 2-(2-kinolil-amino-metilén)-akrilsav-etilésztert kapunk; izopropanolból átkristályosítva az op. 77—78 C°-ra emelkedik. Analízis: számított: C 69,46; H 5,82; N 11,56; "talált: C 69,55; H 5,60; N 12,02. 1,21 g (0,005 mól) 2-(2-kinolil-amino-metilén)-akrilsav-etilésztert 4 g (0,0375 mól) foszforoxiklorid és 0,75 g polifoszforsav elegyében 1 órát 155—160 Cc -on keverünk, majd 5 ml vízmentes alkohollal a reakcióelegyet „megbontjuk". Másnapig jégszekrényben állni hagyjuk az elegyet. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, kevés abszolút alkohollal mossuk, szárítjuk. 0,7 g (60%) okkersárga 251—252 C°-on olvadó 1-oxo-lH-pirimido(l,2-a)-kinolin-hidrokloridot kapunk. Ha a hidrogénkloridos-sóból szokásos módon felszabadítjuk ä bázist és 96%-os alkoholból átkristályosítjuk, 114— 115 C°-on olvadó világosbarna kristályokat nyerünk. (Irodalmi op: 112,5—114,8 C°, 1.147.760 számú angol szabadalmi leírás.) Analízis: számított: C 73,46; H 4,11; N 14,28; talált: C 73,82; H 3,48; N 14,52. 10. 2,1 g (0,01 mól) 3-metil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolint (op.: 131—132 C°) 20 ml 96%-os ecetsavban 0,5 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson 50 C°-on hidrogénezünk. 5 óra alatt 1 mól hidrogént vesz fel az anyag. A katalizátort kiszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk az oldatot. 4 g zöldes olajat kapunk, melyet 20 ml vízben oldunk és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük, majd 3X15 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk; bepároljuk. 1,6 g (75%) 149—152 C°-on olvadó fehér 3-metil-l-oxo-5,6-dihidro-lH-pirimido(l,2--a)kinolint kapunk. Izopropanolból kétszer egymásután átkristályosítva az olvadáspont 155—156 C°-ra emelkedik. 5 Analízis: számított: C 73,57; H 5,70; N 13,20; talált: C 73,40; H 5,32; N 13,48. 11. 60,3 g (0,225 mól) 2-etoxi-karbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolint (Op: 90—91 C°) 300 ml vízmentes alkoholban 60—65 C°-on 11 g Raney-nikkel 10 katalizátor jelenlétében hidrogénezünk 5—10 atmoszféra hidrogén nyomáson. 25 perc alatt 1 mól hidrogént vesz fel az anyag. A katalizátor kiszűrése után, hűtés kapargatás közben 33,2 g (55%) 2-etoxikarbonil-l-oxo-5,6-dihidro-lH-pirimido(l,2-a)kinolin válik ki, me-15 lyet kiszűrünk, (op: 74—77 C°). A terméket izopropanolból kétszer egymás után átkristályosítva 89—91 C°-on olvadó halványsárga kristályokat kapunk. Analízis: számított: C 66,66; H 5,22; N 10,36; talált: C 66,44; H 5,15; N 10,93. 20 A hidrogénezés anyalúgját bepároljuk és a maradékot 90 ml izopropanollal átforraljuk. A nem oldódó részt kiszűrjük. 11,2 g (18%) 216—219 C°-on olvadó élénksárga2-etoxikarbonil-l-oxo-2,3-dihidro-lH-pirimido(l,2--a)kinolint kapunk. Kétszer egymásután dioxánból át-25 kristályosítva az olvadáspont 220—222 C°-ra emelkedik. Analízis: számított: C 66,66; H 5,22; N 10,36; talált: C 66,75; H 5,21; N 10,53. Ha kiindulási anyagként 2-metoxi-karbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolint alkalmazunk (op: 160—168 30 C°), akkor 55% 3-metoxikarbonil-l-oxo-5,6-dihidro-lH-pirimido(l,2-a)kinolint (op: 118—120 C°) és 5% 2-metoxikarbonil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-pirimido(l ,2-a)kinolint (op: 260—263 C°) kapunk. 12. 27,0 g (0,1 mól) 2-etoxikarbonil-l-oxo-5,6-35 -dihidro-lH-pirimido-(l,2-a)kinolint (op: 89—91 C°) 350 ml metanolban oldunk és 10 C°-on 2,1 g (0,055 mól) NaBH4 50 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 25 perc alatt. Kb. 15 ml oldat beadagolása után kristálykiválás indul meg. A redukálószer becsepegte-40 tése után még 1,5 órát szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a kivált 2-etoxikarbonil-l-oxo-4,4a,5,6--tetrahidro-lH-pirimido(l,2-a)kinolint kiszűrjük. 15,6 g (57%) sárga színű 255—258 C°-on olvadó kristályt kapunk. Dimetilformamidból kétszer egymásután át-45 kristályosítva fehér 260—263 C°-on olvadó kristályokat nyerünk. Analízis: számított: C 66,07; H 5,92; N 10,29; talált: C 65,82; H 6,25; N 10,28. 13. 13,4 g (0,05 mól) 1-etoxikarbonil-l-oxo-lH-50 -pirimido(l,2-a)kinolint (op: 91—92 C°) 4,0 g (0,1 mól) nátriumhidroxid 80 ml vízzel készült oldatával keverünk. A kezdeti szuszpenzió fokozatosan feloldódik. 1,5 óra keverés után a kissé opálos oldatot élesre szűrjük, és 50%-os ecetsavval a szűrlet pH-ját 6-ra 55 állítjuk be. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 11,2 g (92,5%) 205 C°-on bomló 1-oxo-lH-pirimido-(l,2-a)kinolin-2-karbonsavat kapunk. Ha a kapott anyagot kétszer egymásután átkristályosítjuk dimetilformamidból, a bomláspont 223—225 C°-ra 60 emelkedik. Analízis: számított: C 65,00; H 3,36; N 11,66; talált: C 65,17; H 3,50; N 11,86. Ha kiindulási anyagként 2-etoxikarbonil-l-oxo-5,6--dihidro-lH-pirimido(l,2-a)kinolint (op: 89—91 C°) 65 alkalmazunk, 80%-os hozammal l-oxo-5,6-dihidro-lH-5-
