166577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-1H-pirimido (1,2-a) kinolin származékok előállítására
5 166577 6 A sókból a bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő pl. a sósavas, kénsavas, foszforsavas, perklórsavas, hangyasavas, ecetsavas, citromsavas, almasavas, maleinsavas, szalicilsavas stb. sót, illetve a kvaterner alkilhalogenidet (pl. metojodidot), alkilszulfátot (pl. metoszulfátot), p-toluolszulfonátot, benzolszulfonátot stb. Az előállított vegyületek elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Egyes reprezentánsaik gyulladásgátló hatással, fájdalomcsillapító hatással, hőcsökkentő hatással, illetve egyéb kedvező központi idegrendszerre aktív hatással (pl. nyugtató-, altató- és trankvilláns hatással) rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó-anyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozó anyagként e célra használatos anyagokat (pl. talkumot, kalciumkarbonátot, magnéziumsztearátot, vizet, polietilén-glikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (pl. emulgeáló szereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. A 2-etoxikarbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolin mikróbaellenes hatást mutat és Trichophyton mentagor* phytes ellen 100 [xg/ml koncentrációban hatékony. Az R2 helyén alkoxi-karbonil-csoportot és R x és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói értékes fungicid hatással rendelkeznek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy tanulmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 14,4 g (0,1 mól) 2-amino-kinolin és 21.6 g (0,1 mól) dietil-etoxi-metilén-malonát elegyét 350 ml difiiben 13 perc alatt szobahőmérsékletről 250 C°-ra melegítjük, majd 20 percig ezen a hőfokon tartjuk. Közben 8,5 ml alkohol desztillál ki. Lehűtés után a sötét reakciöelegyet 700 ml benzinnel hígítjuk: A kapott oldatot 100 ml 10%-os sósav-oldattal öszerázzuk. A kivált barna színű kristályokat kiszűrjük (11,0 g 210 C°-on bomlás közben olvad), majd a vizes-sósavas részt elválasztjuk a szerves fázisból, melyet még további 3 X 50 ml 10%-os sósavoldattal kirázunk. Az egyesített sósav oldatokat 20%-os nátriumkarbonát oldattal semlegesítjük és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd szűrés után bepároljuk. A kapott barna kristályosodó olajat 10 ml 96%-os alkoholban oldjuk, majd hűtés közben kristályosítjuk. 5,5 g (20%) sárgásbarna 86—90 C°-on olvadó 2-etoxikarbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)-kinolint kapunk. A 11,0 g kiszűrt terméket 100 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatban szuszpendáljuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk és a kapott kristályosodó maradékot 25 ml izopropanolból kristályosítjuk. így további 8,1 g (30%) 89—91 C°-on olvadó 2-etoxikarbonil-l-oxo-lH-primido(l,2-a)kínolint nyerünk. Összhózam: 50%. Analízis: számított: C 67,16; H 4,52; N 10,46; talált: C 67,14; H 4,48; N 10,72. 2. a) 46a g (3,2 mól) 2-amino-kinolin és 635 g (3,38 mól) etoxi-metilén-malonsav-dietilészter elegyét 1,5 órát 5 140—150 C°-on keverjük. Ez idő alatt 96 ml etanol desztillál ki. A nyers reakcióterméket 2300 ml 96%-os etanolban forralás közben oldjuk, csontszénnel derítjük, majd szűrjük. Hűtés közben megindul a kristály kiválás. A kivált kristályokat kiszűrjük, szárítjuk. 750 g 10 (82%) 115—117 C°-on olvadó halványsárga dietil 2--kinolil-amino-metilén-malonátot kapunk, mely további tisztítás nélkül felhasználható. Négyszeres mennyiségű 96%-os alkoholból átkristályosítva az olvadáspont 120—122 C°-ra emelkedik. 15 Analízis: számított: C 62,93; H 4,93; N 9,78; talált: C 62,85; H 4,88; N 9,86. a 2a, példában leírtakkal analóg módon előállított b) 64,7 g (0,255 mól), dimetil-2-kinolil-amino-20 -metilén-malonátot (op 115—117 C°) 650 ml difiiben, két órán át 253—255 C°-on melegítünk, miközben 7,8 ml metanol desztillál ki. Hét óra eltelte után a sötét oldatot kb. 10 perc alatt vísszahűtjük 60 C°-ra és 480 ml petroléterrel hígítjuk az elegyet. A kivált csapadékot 25 kiszűrjük, kevés petroléterrel mossuk. 80 g zsíros tapintású kristályokat kapunk. Tizenötszörös mennyiségű 96%-os alkoholból átkristályosítjuk (csontszénnel derítünk, majd szűrjük) és 42,1 g (65%) 163—166 C°-on olvadó 2-metoxikarbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kino-30 lint kapunk. További kristályosítással az olvadáspont 166—168 C°-ra emelkedik. Analízis: számított: C 66,14; H 3,96; N 11,02; talált: C 66,27; H 3,89; N 11,15. A fenti gyűrűzárásnál a kiindulási dimetil-2-kinolil-35 -amino-metilén-malonát helyett: di-izopropil-2-kinolil-amino-metilén-malonátból (op: 85—88 C°) kiindulva 45% 165—166 C°-on olvadó sárga színű 2-izopropoxikarbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolint kapunk; 40 di-benzil-2-kinolil-amino-metilén-malonátból (op: 103—105 C°) kiindulva 50% 112—114 C°-on olvadó sárgaszínű 2-benziloxikarbonil-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolint kapunk. 3. 200 ml paraffin olajat 340 C°-ra melegítjük és ke-45 verés közben 13,85 g (0,05 mól) 2-kinolil-amino-metilén-ciánecetsav-etilésztert (Op: 140—170 C°, cisz-transz (izomer elegy) adagolunk be. 5 perc alatt 0,6 ml alkohol desztillál ki. Ezután 6 perc alatt 240 C°-ra, majd további 7 perc alatt szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet. A ke-50 letkezett termék nagy része lehűtés közben kiválik a lombik falára. A paraffin olajat dekantáljuk, majd a lombik falára tapadt sötétbarna kristályokat szuszpendáljuk petroléterben és szűrjük. 7,4 g 195—200 C°-on olvadó sötétbarna kristályokat kapunk. Ha a paraffin 55 olajat petroléterrel hígítjuk további 2,9 g súlyú 205—207 C°-on olvadó barna kristályt kapunk. Összhózam: 93%. Ha a kristályokat kétszer egymás után dioxánból átkristályosítjuk, 224—225 C°-on olvadó sárgásbarna 60 2-nitril-l-oxo-lH-pirimido(l,2-a)kinolint kapunk. [Irodalmi op: 215 C°; J. Am. Chem. Soc. 80 3066—9 (1968); kiindulási anyag előállítása az említett irodalmi hely szerint.] Analízis: számított: C 70,58; H 3,14; N 18,98; 65 talált: C 70,40; H 3,11; N 18,98. 3
