166574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6- hexahidro- 8-hidroxi-2,6-metano- 6,11- dimetil- 3-(3-metil-2-butenil)-3-benzazocin előállítására
11 166574 12 Ha a 2-(4'-metoxi-benzil)-3,4-dimetil-4-hidroxi-piperidin ß-izomerjet használjuk a fenti eljárást megismételve, akkor az l-benzil-2-(4'-metoxi-benzil)-3,4-dimetil-4--hidroxi-piperidin alábbi magmágneses rezonanciaspektrummal rendelkező ß-izomerjet kapjuk 95%-os 5 hozammal. A spektrumot széntetrakloridban vesszük fel (ő): 7,31 (5H, szingulett, —CH2—C^): 7.00 (4H, kvartett, — CH2 —C 6 # 4 —OCH 3 ); 3,70 (3H, szingulett, —OCHs ); 10 3,04,4,15 (1H, 1H, dublett, J = 14 Hz, — NCffa —C 6 H 5 ); 1.01 (3H, szingulett, C4 — CH3 ) és 0,97 (3H, dublett, C3 — CHS ). A kapott termék egy részét ismert módori pikrátjává alakítjuk, és a kapott sót izopropanol és etiléter ele- 15 gyéből átkristályosítjuk. így 172—173 °C olvadáspontú, sárga tűkristályokat kapunk 94,5%-os hozammal. Elemzési eredmények C22 H 29 0 2 N- C 6 H 3 0 7 N 3 képletre: számított: C% 59,14;, H% 5,67; N% 9,85; talált: C% 58,92; H% 5,74; N% 9,73. 20 4. példa IV képletű vegyületből III képletű vegyület előállt- 25 tása 2500 súlyrész l-benzil-2-(4'-metoxi-benzil)-3,4-dimetil-4-hidroxi-piperidint szuszpendálunk 25 000 súlyrész 47%-os hidrogén-bromid-oldatban, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át 120— 30 140 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 000 térfogatrész jeges vízbe öntjük, és a képződött kristályokat dekantálás útján elkülönítjük. Ezt követően a kristályokat metanolból átkristályosítjuk. így színtelen tűkristályok alakjában 1460 súlyrész 3-benzil-l,2,3,4,5,6- 35 -hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-6,11 -dimetil-3-benzazocin-hidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 237—239 °C. A termék hidrokloridjának színtelen tűkristályai 268—270 °C-on olvadnak meg. A fenti termék szabad alakjának magmágneses rezo- 40 nancia-spektruma az alábbi (CDC13 , <5); 6,47—7,02 (3H, ABX-típus, J(ortó) =7,7 Hz, J(meta) =2,3 Hz, aromás proton); 5,08 (1H, szingulett, hidroxil-csoport); 3,69 (2H, szingulett, —NCff2 —C 6 H 5 ); 45 1,26 (3H, szingulett, C6 —Gff 3 ); 0,78 (3H, dublett, J =7,5 Hz Cu — CH3 ); A hidroklorid elemzési eredményei C21 H 25 NO • HCl képletre: számított: C% 73,36; H% 7,56; N% 4,07; 50 talált: C% 73,21; H%7,61; N% 4,37. 4. példa IV képletű vegyületből III képletű vegyület előállítása 2500 súlyrész l-benzil-2-(4'-metoxi-benzil)-3,4-dimetil-4-hidroxi-piperidint szuszpendálunk 25 000 súlyrész 47%-os hidrogén-bromid-oldatban, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át 120— 140 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 000 térfogatrész jeges vízbe öntjük, és a képződött kristályokat dekantálás útján elkülönítjük. Ezt követően a kristályokat metanolból átkristályosítjuk. így színtelen tűkristályok alakjában 1460 súlyrész 3-benzil-l,2,3,4,5,6--hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-6,11 -dimetil-3-benzazocin-hidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 237—239 °C. A termék hidrokloridjának színtelen tűkristályai 268—270 °C-on olvadnak meg. A fenti termék szabad alakjának magmágneses rezonancia-spektruma az alábbi (CDC13 , <5); 6,47—7,02 (3H, ABX-típus, J(ortó) =7,7 Hz, J(meta) =2,3 Hz, aromás proton); 5,08 (1H, szingulett, hidroxil-csoport); 3,69 (2H, szingulett, —NCff2 —C 6 H 5 ); 1,26 (3H, szingulett, C6 —CH 3 ); 0,78 (3H, dublett, J =7,5 Hz Cu — CH3 ); A hidroklorid elemzési eredményei C21 H 25 NO • HCl képletre: számított: C% 73,36; H% 7,56; N% 4,07; talált: C% 73,21; H%7,61; N% 4,37. 6. példa 25 Villa képletű vegyületből Vila képletű előállítása Az 5. példában ismertetett módon kapott amid-keverékből 15 súlyrész és 15 súlyrész foszfor-triklorid-oxid elegyét 100 térfogatrész benzolban feloldjuk, majd a 30 kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert és a foszfor-triklorid-oxid feles mennyiségét ledesztilláljuk, majd a desztillálási maradékhoz vizet és etilétert adunk. A vizes fázist elkülönítjük, etiléterrel mossuk, és 28%-os 35 ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott halványsárga olajat kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 6,4 súlyrész 2-(4-etoxikarboniloxi-benzil)-3,4-dimetil-5,6-dihidropiridint kapunk sárga, 40 olajos anyag alakjában. Magmágneses rezonancia-spektrum (CDCl3 -ban felvéve) (ő); 1,35 (3H, triple«, — O—CH2— CHS ) ; 1,75 (2H, széles szingulett, 2xCff3 ); 45 [ 3,74 (2H, szingulett, —N = C—CH2 — C6 H 4 —); 4,43 (2H, kvartett, — O—CfiT2 —CH 3 ); és 7,35 (4H, A2 B 2 -típus, kvartett, — C^—O—). 50 7. példa Vila képletű vegyületből VI a képletű vegyület elő-5. példa Va képletű vegyületből Villa képletű vegyület előállítása 22,4 súlyrész 4-(etoxi-karbonil-oxi)-fenil-ecetsav és 15 súlyrész tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával vízfürdőn egy órán át forraljuk, majd ezt követően a tionil-klorid feles mennyiségét ledesztilláljuk. A kapott savkloridot 100 térfogatrész benzolban feloldjuk, majd a kapott oldatot mintegy 30 perc leforgása alatt 200 térfogatrész benzolt, valamint 3-metil-3--pentenil-amint és 3-metil-pentil-amint azonos mennyiségben tartalmazó elegyből 12 súlyrészt tartalmazó 1 n nátrium-hidroxid-oldatba adagoljuk keverés és jeges hűtés közben, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten mintegy egy órán át keverjük. Ezt követően a benzolos fázist elkülönítjük, vízzel, majd 10%-os sósavval és ismételten vízzel mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárolgatása után azonos mennyiségben N-(3-metil-3-pentenil)-4-(etoxi-karbonil-oxi)-fenil-acetamidot és a megfelelő telített amidot tartalmazó keveréket kapunk. A termék színtelen szirupszerű anyag, hozama 31 súlyrész. Infravörös spektrum: v^fx (cm -1 ) 1635 (amid-karbonil-csoport); 1750 (észterkarbonil-csoport). Magmágneses rezonancia-spektrum (CDCl3 -ban felvéve) (ő); 1,38 (3H, triple«, — O—CH2— CH3 ); 3,54 (2H, szingulett, —CO—CfiT2—); 4,36 (2H, kvartett, — O—CH2 — CH3 ); és 7,30 (4H, A2 B 2 -típus, kvartett, — C6 H t — O—); A kapott terméket a következőkben ismertetett eljárás kiindulási anyagaként használjuk. 6. példa 25 Villa képletű vegyületből Vila képletű előállítása Az 5. példában ismertetett módon kapott amid-keverékből 15 súlyrész és 15 súlyrész foszfor-triklorid-oxid elegyét 100 térfogatrész benzolban feloldjuk, majd a 30 kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert és a foszfor-triklorid-oxid feles mennyiségét ledesztilláljuk, majd a desztillálási maradékhoz vizet és etilétert adunk. A vizes fázist elkülönítjük, etiléterrel mossuk, és 28%-os 35 ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott halványsárga olajat kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 6,4 súlyrész 2-(4-etoxikarboniloxi-benzil)-3,4-dimetil-5,6-dihidropiridint kapunk sárga, 40 olajos anyag alakjában. Magmágneses rezonancia-spektrum (CDCl3 -ban felvéve) (ő); 1,35 (3H, triple«, — O—CH2— CHS ) ; 1,75 (2H, széles szingulett, 2xCff3 ); 45 [ 3,74 (2H, szingulett, —N = C—CH2 — C6 H 4 —); 4,43 (2H, kvartett, — O—CfiT2 —CH 3 ); és 7,35 (4H, A2 B 2 -típus, kvartett, — C^—O—). 50 7. példa Vila képletű vegyületből VI a képletű vegyület előállítása 55 A 6. példában ismertetett módon előállított dihidropiridin-származékok 6 súlyrészét feloldjuk 80 térfogatrész metanolban. A kapott oldathoz lassan jeges hűtés közben 2 súlyrész nátrium-bór-hidridet adunk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt 60 követően az elegyhez 25 térfogatrész 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával vízfürdőn át forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a desztillálási maradékhoz vizet és 8,5 súlyrész ammónium-65 kloridot adunk. A kapott olajos anyagot etiléterrel 6
