166574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6- hexahidro- 8-hidroxi-2,6-metano- 6,11- dimetil- 3-(3-metil-2-butenil)-3-benzazocin előállítására
166574 5 6 A lépés Az olyan V általános képletű kiindulási vegyület, amelyben R1 hidrogénatomot jelent, azaz az Va képletű vegyület előállítható cián-ecetsav és metil-etil-keton reagáltatása útján, míg az R1 csoportként benzil-csoportot tartalmazó Vb képletű vegyület előállítható az Va képletű vegyület benzilezése útján. Az V általános képletű vegyületek esetenként kis mennyiségű 3-metil-pentil-amint vagy az utóbbi vegyület N-benzil-származékát tartalmazhatják, de a nyers keverék további tisztítás nélkül tovább felhasználható. A XIV általános képletű vegyületben R2 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot, így például metil-, etil-, n-propil- vagy i-propil-csoportot jelent, míg X' jelentése halogénatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom. 1 mól V általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1,0—1,2 mól XIV általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatást rendszerint oldószer nélkül foganatosítjuk, de használható a reakciót nem gátló oldószer is. A reakcióhőmérséklet mintegy 10 °C és mintegy 200°C között, míg a reakcióidő mintegy 0,5 óra és 10 óra között van. A reakcióelegyet további elkülönítés vagy^isztítás nélkül felhasználjuk a következő eljárási lépésben. Kívánt esetben a reakcióelegyet ismert módon, például szűréssel vagy extrakcióvál tisztíthatjuk. B lépés Az A lépésben kapott VIII képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrűzárást dehidratálószerrel foganatosítjuk. Dehidratálószerként használhatunk foszfor-pentakloridot, foszfor-triklorid-oxidot, foszfor(V)oxidot, polifoszforsavat, koncentrált kénsavat, foszfor-tribromid-oxidot, alumínium-kloridot vagy tionil-kloridot, előnyösen foszfor-triklorid-oxidot. Egy mól VIII általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában mintegy 1—5 mól dehidratálószert használunk. A reagáltatást a reakciót nem gátló oldószer, így például benzol, toluol, xilol vagy kloroform jelenlétében foganatosítjuk, de az oldószer el is hagyható. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 50—150 °C, míg a reakcióidő mintegy 0,5—10 óra. A kapott vegyületet ismert módon, azaz például betöményítés, a reakcióelegy pH értékének a megváltoztatása, kristályosítás vagy kromatografálás útján különíthetjük el. A reakcióelegy azonban további tisztítás nélkül is felhasználható a következő eljárási lépésben kiindulási anyagként. C lépés Ebben a lépésben a VII általános képletű vegyület kettőskötését redukáljuk, és a —OCOOR2 csoportot hidroxil-csoporttáhidrolizáljuk. A redukálást hagyományos redukálószerekkel, így például nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy diboránnal, vagy katalitikus úton hagyományos katalizátor, így például palládium, platina vagy nikkel katalizátor jelenlétében végezzük. A legelőnyösebbnek a nátrium-bór-hidrid használata bizonyult. A VII általános képletű vegyületre vonatkoztatva a redukálószert közel ekvimolekuláris mennyiségben használjuk. A fentiekben ismertetett redukálószer használata esetén a redukálást 5 mintegy 0 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük mintegy 0,5—5 órán át oldószer, így például alkoholok, azaz metanol, etanol vagy propanol, vagy víz jelenlétében. A katalitikus hidrogénezést mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten mintegy 10 0,5—5 órán át végezzük oldószerek, így például alkoholok, azaz metanol, etanol, propanol, izopropanol, vagy észterek, azaz például etil-acetát jelenlétében. Ha a redukálást a fentiekben ismertetett hagyományos redukálószerek valamelyikének a feleslegével végezzük, 15 vagy a redukálást valamely hagyományos redukálószerrel vizes alkalikus oldat, így például vizes nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát- vagy kálium-karbonát-oldat jelenlétében végezzük egy mól VII általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 20 1—3 mól mennyiségben (az utóbbi esetben a bázisra vonatkoztatva), akkor a —OCOOR2 csoport egyidejűleg elhidrolizál hidroxil-csoportot képezve. A fentiektől eltérő esetben a redukált termékben megmarad á —OCOOR2 csoport, ezért a terméket a redukció után 25 hidrolizáljuk. A hidrolízist bázikus kémhatású anyaggal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal végezzük mintegy 20 C C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten mintegy 0,5—10 órán át oldószer, így pél-30 dául víz vagy alkoholok, azaz metanol, etanol, propanol vagy izopropanol jelenlétében. A kapott vegyületet elkülöníthetjük és tisztíthatjuk ismert módon, így például betöményítéssel, kristályosítással vagy desztilláció útján. A reakcióelegyet azonban 35 elkülönítés vagy további tisztítás nélkül a következő eljárási lépésben felhasználhatjuk. R1 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó V általános képletű vegyület azaz az Va képletű vegyület, mint kiindulási vegyület használata esetén a C lépés-40 ben Via képletű vegyületet kapunk. Ez esetben a Via képletű vegyületet benzilezzük. A benzilezést például a Via képletű vegyület és egy benzil-halogenid, így például benzil-klorid vagy behzil-bromid reagáltatása útján foganatosítjuk. Egy mól Via képletű vegyületre vo-45 natkoztatva 1,0—1,2 mól benzil-halogenidet használunk. A reagáltatást adott esetben oldószer, így például metanol, etanol, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, vagy toluol jelenlétében savmegkötőanyag, így például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát 50 vagy kálium-karbonát felhasználásával mintegy 20 °C és mintegy 100 °C között mintegy 1—48 órán át végezzük. Egy mól Via képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1,0—1,5 mól savmegkötőanyagot használunk. A kapott vegyület ismert módon elkülöníthető és tisz-55 títható. D lépés 60 AC lépésben kapott VIb képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrűzárást úgy végezzük, hogy a VIb képletű vegyületet valamilyen ásványi savval vagy annak sójával kezeljük. Ásványi savként vagy az ásványi sav sójaként használhatunk például sósavat, hidrogén-65 bromidot, foszforsavat vagy polifoszforsavat, és szer-3
