166574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6- hexahidro- 8-hidroxi-2,6-metano- 6,11- dimetil- 3-(3-metil-2-butenil)-3-benzazocin előállítására
3 i66$n 4 szempontból Grignard-reagenssel végzett műveleti lépés előnytelen és nehezen kivitelezhető. e) A kiindulási XI képletű vegyület nehezen beszerezhető, így kereskedelmi forgalomban kapható vegyületekből csak számos eljárási lépéssel állítható elő. A fent ismertetett hátrányok kiküszöbölésére kísérleteket végeztünk, és az alábbi, a találmány alapját képező felismerésekre jutottunk. a) Ha a II képletű vegyületet Raney-kobalt és ammónia jelenlétében katalitikusan hidrogénezzük, a XII képletű csoport redukciója és más mellékreakciók hatékonyan inhibitálhatók, miáltal az I képletű vegyület magas hozammal és igen tiszta állapotban állítható elő. Ez a felismerésünk nem volt várható és meglepő, minthogy más hagyományos katalizátorok, így például Raneynikkel, szénhordozóra felvitt palládium, palládiumoxid, platina-oxid vagy bárium-szulfátra felvitt Raneynikkel használata esetén a mellékreakciói azaz a XII képletű csoport hidrogénezése nem inhibitálható, és ha ammóniát nem használunk, akkor a mellékreakció még Raney-kobalt esetén sem inhibitálható, még kevésbé hagyományos katalizátorok használatával. b) Ha a III képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy hűtés közben reagáltatjuk 3-metil-2-butenil-halogeniddel rövidszénláncú alifás keton, így például aceton jelenlétében, a mellékreakciók, így többek között a 8-helyzetű hidroxil-csoport alkileződése hatékonyan inhibitálható, és igya II képletű vegyület magas hozammal és igen tiszta állapotban állítható elő. Ez szintén nem volt várható és meglepő, minthogy más szerves oldószerek, így például alkoholok, azaz metanol, etanol vagy propanol, vagy aromás szénhidrogének, azaz például benzol, toluol vagy xilol inhibitáló hatása a mellékreakciókra nem kielégítő, továbbá ha a reagáltatást forralás közben végezzük, a 8-helyzetű hidroxil-csoport alkileződése meggyorsul. A fenti felismerések alapján a III képletű vegyületből kiindulva az I képletű vegyület előállítására új és javított eljárást dolgoztunk ki, azaz az új eljárással az I képletű vegyület magas hozammal és igen tiszta állapotban állítható elő. Kísérleteket végeztünk továbbá a VIc vegyületből VIb vegyület, majd VIb vegyületből III képletű vegyület előállítására is az ismert módszernél kedvezőbb módon, és az alábbi felismerésre jutottunk. c) Ha közvetlenül a VIb képletű vegyületet kezeljük savval, akkor a III képletű vegyület nagyobb hozammal és rövidebb idő alatt képződik, mint a VIc képletű vegyület savval végzett kezelése esetén. A fenti felismerés alapján kísérleteket végeztünk a VIb képletű vegyület új és javított szintetizálási lehetőségére kereskedelmi forgalomban kapható vegyületből, mint kiindulási anyagból kiindulva, Grignard-reagens felhasználása nélkül. Az alábbi felismerésre jutottunk. d) A VIb képletű vegyület előállítható, ha egy V általános képletű vegyületet — ahol R1 hidrogénatomot vagy benzil-csoportot jelent — egy XIV általános képletű vegyülettel — ahol X' halogénatomot vagy hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, míg R2 jelentésé rövidszénláncú alkil-csoport — reagáltatunk, majd a kapott VIII általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti — gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott VII általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti r— redukáljuk, majd hidrolizáljuk, és adott esetben — ha R1 hidrogénatomot jelent — benzilezzük. így VIb képletű vegyületet kapunk. A fentiekben ismertetett eljárás szerint a VIb képletű vegyület Grignard-reagens használata nélkül állít-5 ható elő magas hozammal a könnyen és olcsón hozzáférhető V általános képletű vegyületekből, melyek előállíthatók a kereskedelmi forgalomban kapható ciánecetsavból és metil-etil-ketonból, illetve az ezt követő benzilezés útján. 10 További kísérleteket folytattunk a III képletű vegyület új és javított előállítási módjára a könnyen és olcsón beszerezhető V általános képletű vegyülJitjől, és az alábbi felismerésre jutottunk. e) A III képletű vegyület előállítható, ha az Va kép-15 létű vegyületet benzilezzük, majd egy XV általános képletű vegyülettel — ahol R3 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — vagy egy XVI általános képletű vegyülettel — ahol R4 alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot jelent — reagáltatjuk tetszőleges sorrendben, és a ka-20 pott IV általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — gyűrűzárásnak vetjük alá, amikor is III képletű vegyületet kapunk. A fenti eljárás alapján a III képletű vegyület nagy hozammal állítható elő kisszámú reakciólépésben a 25 könnyen és olcsón beszerezhető Va általános képletű vegyületből Grignard-reagens használata nélkül. Az a),b),c), d és e) pontban ismertetett felismerések képezik a találmány alapját. A fentiek alapján a találmány tárgya javított eljárás 30 az I képletű pentazocin előállítására V általános képletű vegyületekből, azaz 3-metil-3-pentanil-aminból vagy N-benzil-3-metil-3-pentenil-aminból kiindulva, majd a kapott VIb képletű vegyületből, azaz l-benzil-2-(4--hidroxi-benzil)-3,4-dimetil-l,2,5,6-tetrahidro-piridinből 35 a III képletű vegyületet, azaz a 3-benzil-l,2,3,4,5,6--hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-6,11-dimetil-benzazocint előállítva, és ebből az I képletű pentazocint szintetizálva. A találmány szerinti eljárás teljes reakcióvázlatát a B reakcióvázlatban ismertetjük, ahol 40 — R1 hidrogénatomot vagy benzil-csoportot jelent; — R2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport; — X' halogénatomot jelent; — R3 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport; 45 — R4 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent; és — X jelentése halogénatom. Ha a B reakcióvázlat A lépésében kiindulási vegyületként Va képletű vegyületet — azaz olyan V általános 50 képletű vegyületet, amelyben R1 hidrogénatomot jejelent — használunk, akkor a B lépésben Vila általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése a fenti — képződik, melyet a C lépésben redukálunk, hidrolizálunk, majd benzilezünk, és így kapunk VIb vegyületet. Az 55 említetteket a C reakcióvázlattal közelebbről megvilágítjuk. A B reakcióvázlat E lépésében az Va képletű vegyületet először benzilezhetjük, majd ezt követően egy XV vagy XVI általános képletű vegyülettel reagáltafhat-60 juk, vagy az Va képletű vegyületet először egy XV vagy XVI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet benzilezzük. Az említetteket a D reakcióvázlattal közelebbről megvilágítjuk. Az alábbiakban a B reakcióvázlatban ábrázolt egyes 65 lépéseket részletesen ismertetjük. 2
