166565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható 7-amino-3-(piridinium-metil)- CEF-3-EM-4- karbonsav-származékok (Cefalosporin CA--származékok) előállítására

7 166565 korlatban jól ismertek. Ilyen gyantákat ír le például a 3 577 412 ljsz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (feltalálók Jackson és mások). A kiviteli példákban használt „Amberlite IRA—68" és „Amberlite IRA—124" gyanták olyan, kereskedelmi forgalomban használt típusok, amelyek anionok illetve kationok oldatból történő eltávolítására vagy oldatban történő cseréjére alkalmasak. Az „Amberlite IRA—68" gyanta gyengén bázikus, poliamin-funkciós anioncserélő, melyet a Rohm and Haas Co. gyárt, és amelynek akrilsavdivinilbenzol alapú, nagyporozitású kopolimer-gél mátrixa van. Ilyen gyantákat írnak le ifj. Higgins és mások a 3 352 859 ljsz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az ezzel az eljárással előállított „Amberlite IRA—124" gyanta erősen savanyú, szulfonsav funkciós kationcserélő, melyet a Rohm and Haas Co. gyárt és amelynek sztirol-divinilbenzol alapú kopolimer-gél mátrixa van. A találmány szerinti eljárás olyan cefalosporin CA vegyületek — mint a cefaloridin — gyártásánál is használható, ahol a reakcióelegy tiocianátion-tartalmát halogén ionokkal, így klorid-, bromid- vagy jodidionokkal cserélték ki. Ez utóbbiakat alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, így kálium-, nátrium-, lítium-, kalcium-, vagy magnéziumklorid-, -bromid, vagy -jodidsók formájában juttatjuk a reakcióelegybe. Az ilyen eljárásoknál azonban a reakcióelegyben elegendő mennyiségű tiocianát van jelen ahhoz, hogy a cefaloridint vagy egyéb cefalosporin CA

vegyületet lényegében hidrotiocianátsója alakjában csapja ki. A találmányt — korlátozó jelleg nélkül — a következő kiviteli példa szemlélteti. Példa Az alábbi kiviteli példa a találmány szerinti, javított eljárást szemlélteti cefaloridin előállítására. A számadatok 1 kg cefalotin-nátrium kiindulási anyagra vonatkoznak. Az ioncserélő gyantaoszlop („Amberlite IRA—68") elkészítése A friss vagy regenerált anioncserélő gyantát vízben feliszapoljuk és pH-ját jégecettel 7,0—7,5-re állítjuk be. A gyantát azután olyan, megfelelő méretű edénybe, vagy kolonnába töltjük, melyben 35,4 mm átmérő mellett legalább 1220 mm magas oszlopot alkot, majd 2 liter 35 tf %-os vizes acetonoldattal mossuk. Az így előkészített gyantaoszlop használatra kész. Folyékony gyanta (acetát-alak) előállítása 828 ml friss, folyékony anioncserélő gyantához G,Amberlite LA—1") 106 ml jégecetet, 2450 ml kloroformot és 445 ml vizet adunk. A keveréket 10 percig keverjük, majd a vizes és organikus fázist több órán át ülepítjük. Az alsó, folyékony, acetátformájú gyantát tartalmazó fázist elválasztjuk és felhasználásig félretesszük, A cefaloridin előállítása 1,0 kg tiszta cefaloltin-nátriumnak megfelelő mennyiségű cefalotin-nátrium nyersterméket (melynek ultra-5 ibolya spektrofotometriával mért tisztasági foka általában 90—92%) egy 6—7 literes, keverővel ellátott, megfelelő — például üveg-, hibátlan zománc- vagy polietilén edénybe töltünk 11 vízzel, 4 kg káliumtiocianáttal, 250 ml piridinnel és 25 ml koncentrált foszforsawal 10 együtt. A reakcióelegyet keverés közben gyorsan 60 C°ra melegítjük, majd 5 órán át 58—62 C°-on tartjuk. A kapott reakcióelegyet ezután egy nagyobb, korrózióálló reaktorba tápláljuk és 35 liter vízzel hígítjuk, majd 350 ml metilizobutilketont és 350 g „Celite 545" derítő-15 anyagot adunk hozzá. A reakcióelegy pH-ját 6 n sósavval 3,0—3,1-re állítjuk be. 10 C°-ra hűtöttük félórás keverés közben, majd a csapadék és derítőanyag eltávolítása végett szűrjük. A szürletet keverés közben 5—10 C°ra hűtjük, és 20 pH-ját 6 n sósavval lassan 2,5-re állítjuk be. Amikor a cefaloridin-hidrotiocianát só kristályosodása megkezdődött, a pH-t 6 n sósavval véglegesen 1,5-re állítjuk be. A hűtést 0 C°-ig folytatjuk. A nem oldódó cefaloridin-hidrotiocianát sót szűrjük és 8 1 hideg (0—5 C°-os) 25 vízzel mossuk. Az anyagot megszárítjuk, a tisztaság és szín meghatározása céljából mintát veszünk belőle. A cefaloridin-hidrotiocianát sót egy 6 l-es megfelelő — célszerűen üveg — reaktorba tápláljuk. Minden kilogram cefaloridin hatóanyagra számítva 1,15 vizet adunk 30 hozzá, majd keverés közben minden egyes kilogram cefaloridin hatóanyagra 1,1 1 folyékony anioncserélő („Amberlite LA—1") 3 1 kloroformmal készített keverékét adjuk hozzá. Az elegyet körülbelül 20 percig ülepedni hagyjuk. Az alsó, kloroformos anioncserélő-35 gyanta-fázist leürítjük és regenerálás céljára megtartjuk. A felső, cefaloridint tartalmazó vizes fázis adott esetben újra kezelhető kb. 0,5 1 folyékony anioncserélőgyantát (OH-forma) tartalmazó kloroformmal a vizes cefaloridin oldat további tisztítása céljából. 40 A vizes cefaloridin-koncentrátumot kb. 0,4 térfogat acetonnal egy megkívánt 400—425 mg/ml koncentrációra hígítjuk. Ezt a koncentrátumot azután 100 ml „Amberlite IR—124" (H'-forma) kationcserélő gyantával érintkeztetjük 20—30 percig, szakaszosan. A gyantát 45 kiszűrjük és a kapott oldatot olyan „IRA—68" anioncserélő gyantaágyon engedjük át 1—1,5 óra alatt, mely minden kg cefaloridin .hatóanyagra 1,40 liter gyantát tartalmaz. Miután a teljes mennyiségű cefaloridin oldatot az oszlopra tápláltuk 50%-os vizes ace-50 tont engedünk át az oszlopon a cefaloridin oldatba, míg az össztérfogat 1830 ml lesz. A soron következő, aszeptikusán végzett acetonos kristályosítási lépést úgy hajtjuk végre, hogy az „IRA—68" anioncserélő gyantaágyról elfolyó oldatot baktériumszűrőn keresztül egy kb. 55 131 hasznos térfogatú, megfelelő sterilizátorba vezetjük. Ha a kapott oldat pH-ja 7,0-nél nagyobb, akkor azt ecetsavval pH- = 7-re állítjuk be. Ha a pH 6,5 alatt van, akkor azt trietilaminnal 6,5—7,0-re állítjuk be. Ezután 1—1 tf % metilizobutilketont és metilénkloridot adunk 60 hozzá. A reakcióelegyet keverés közben kb. 9 C°-ra hűtjük, az előző sarzsokból nyert cefaloridin kristályokkal beoltjuk és az oldatot addig keverjük, amíg kristályképződés van. Ezt követően 1 térfogat cefaloridin kristályiszapra számítva 3,5—4,5 térfogat acetont 65 adunk az elegyhez 1.5—2 órán belül Az elegyet 0—5 4