166552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinecetsav-származékok előállítására
166552 19 20 Analóg módon állítjuk elő a következő nyers terméket: az a-metil-2-fenil-6-kinolinmalonsavat, és az a-metil-2-(2-tienil)-6-kinolinmalonsavat. 12. példa 5 g 6-brómmetil-2-fenilkinolinból és magnéziumból 30 ml dietiléterben a szokásos módon elkészítjük a Grignard-vegyületet. Ezt szénsavhó 100 ml dietiléterrel készült keverékéhez adjuk. Egyidejűleg további mennyiségű szénsavhavat adunk adagokban a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyhez vizes ammóniumklorid-oldatot adunk, majd azt etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 2n nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumkarbonátos extraktumok pH-ját 6-ra állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat megszárítjuk és bepároljuk. A maradékból metanol—pentán elegyből végzett átkristályosítás után 176—179° olvadáspontú 2-fenil-6-kinolinecetsavat kapunk. Kitermelés: 10%. A 12. kiviteli pédával analóg módon nyerjük 2-(2-tienil)-6-brómmetilkinolmból a 2-(2-tienil)-6-kinolinecetsavat 172° olvadásponttal. 13. példa 35,8 g p-amino-hidratropasav-metilészter és 20,5 g ecetsavanhidrid keverékéhez 12 g jégecetet és 13,7 g cinkkloridot adunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet 3 órán át 150°-on keverjük. Ezután 100°-on, keverés közben 25,3 g 2-acetiltiofént csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A visszafolyató hűtőt leszálló hűtővel cseréljük fel és a reakcióelegyet 20 órán át 185°-on tovább keverjük. A reakcióelegyhez ezután 150°-on kloroformot adunk, rövid ideig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd leszívatjuk. A kiszűrt anyagot még kétszer kloroformmal extraháljuk és a leszűrt anyagot koncentrált ammónia-oldat és etilacetát elegyével rázzuk ki. A kloroformos oldatokat és az etilacetátos oldatot egyesítjük és bepároljuk. A maradékot — mely nyers 4,a-dimetil-2-(2-tienil)-6-kinolinecetsav-metilészter — teljes elszappanosítás végett 22,5 g káliumhidroxiddal, 600 ml etanollal és 33,3 ml vízzel 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 700 ml vízben oldjuk, a vizes oldatot éterrel mossuk és a fentiek szerint nyert ammónia-oldattal egyesítjük. A kapott oldat pH-ját 5-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat In sósavval többször extraháljuk. A sósavas extraktumok pH-ját 6-ra állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékból metanolos átkristályosítás után 228—229° olvadáspontú 4,oc-dimetil-2-(2-tienil)-kinolinecetsavat kapunk. Kitermelés: 14%. 14. példa A megelőző példákban ismertetettek szerint előállított a-metil-2-fenil-6-kinolinecetsavból 16 g-ot oldottunk 70 ml metanol és 100 ml aceton forró elegyében. A kapott oldatot 17,35 g cinchonidin 170 ml metanol és 120 ml aceton elegyével készített forró oldatával elegyítjük. Az egyesített oldatokat bepárlással és lassú lehűtéssel kristályosítjuk. A kristályokat leszívatjuk és forró metanolban oldjuk. 5 Lassú lehűtéssel megkapjuk az a-metil-2-fenil-6-kinolinecetsav cinchonidin-sóját. Ezt a sót választótölcsérben 2n sósav-oldattal és etilacetáttal rázzuk ki. A szerves fázist vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból át-10 kristályosítjuk. A kapott (+ )-<x-metil-2-fenil-6-kinolinecetsav olvadáspontja 157—159°, [a.]TM =74,3° (acetonban). 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű kinolinecetsav-vegyületeknek — ahol a képletben Ar jelentése egy, adott esetben halogénatom-20 mai vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport, R2 , R 3 és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkil-25 csoport — és e karbonsavak izomerjei, szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű nitrilt — ahol Ar, R2 30 és R3 jelentése a fenti — vízzel vagy valamely 1—4 szénatomos alkohollal reagáltatunk, vagy b) valamely III általános képletű diazoketont — ahol Ar, R2 és R 3 jelentése a fenti — vízzel vagy valamely 1—4 szénatomos alkohollal reagáltatunk, vagy 35 c) Y helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely IV általános képletű aldehidet — ahol Ar, R2 és R 3 jelentése a fenti — oxidálunk, vagy d) Y helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános 40 képletű vegyületek előállítására valamely V általános képletű karbonsavat — ahol Ar, R2 és R 3 jelentése a fenti — dekarboxilezünk, vagy e) Y helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely VI általános 45 képletű szerves magnéziumvegyületet — ahol Ar, R2 és R 3 jelentése a fenti, Hal pedig egy halogénatomot jelent — széndioxiddal reagáltatunk, vagy f) valamely VII általános képletű amint — ahol R3 és Y jelentése a fenti — egy VIII általános képletű 50 karbonil-vegyülettel — mely képletben Ar és R2 jelentése a fenti — kondenzálunk, vagy g) valamely VII általános képletű amint — ahol R3 és Y jelentése a fenti — egy IX általános képletű karbonsavval — ahol R2 jelentése a fenti — és valamely 55 X általános képletű ketonnal — ahol Ar jelentése a fenti — kondenzálunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületeket a definiált oltalmi körön belül egy, a találmány szerinti másik vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott, szabad vegyületet 60 az említett sóvá vagy a kapott sót a szabad vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekké választjuk szét. (Elsőbbsége: 1973. január 29.) 2. Eljárás az I általános képletű kinolinecetsay-vegyü-65 letek — ahol a képletben 10
