166552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinecetsav-származékok előállítására
9 166552 10 mákként alkalmasak a zselatinból készült kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítószerből, mint glicerinből készült zárt kapszulák. Előbbiek a hatóanyagot — előnyösen csúsztatószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriumpiroszulfittal (Na2S 2 O g ) vagy aszkorbinsavval készült keverékből képezett — granulátum formájában tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag —• előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolban — oldott vagy szuszpendált alakban van jelen, mimellett stabilizátorokat is tartalmazhat. Rektális adagolás céljára pl. kúpok formájában történhet a kiszerelés. Ezek a kúpok a hatóanyag és egy természetes vagy szintetikus triglicerid (pl. kakaóvaj), polietilénglikol vagy alkalmas, magasabb molekulasúlyú zsíralkohol alapú kúpmassza kombinációjából állnak. A kiszerelési forma zselatin rektálkapszula is lehet, mely hatóanyag és polietilénglikolok kombinációját tartalmazza. A parenterális, különösen intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra szolgáló injekciós oldatok az I. általános képletű vegyületek szokásos oldódást elősegítő szerek és/vagy emulgeálószerek segítségével, valamint adott esetben stabilizálószerek hozzáadásával készült — előnyösen 0,5—5% koncentrációjú — vizes diszperziói vagy I. általános képletű szabad sav gyógyászatilag ártalmatlan vízben oldható sójának vizes oldatai. További, parenterálisan alkalmazható kiszerelési formák a szokásos segédanyagokkal készített és perkutan adagolható borogató vizek, tinktúrák és krémek. Az alábbi előiratok a tabletták és drazsék előállítását világítják meg: aj 1000 g hatóanyagot, pl. 2-fenil-6-kinolinecetsavat 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük meg és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot és 10 g magnéziumsztearátot és 20 g finomszemcsés szilíciumdioxidot keverünk hozzá és a keverékből 10 000 db 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk, melyeket az adagolás finomabb beállítása céljából kívánság esetén rész-hornyokkal láthatunk el. b) 200 g hatóanyagot, pl. a-metil-2-(p-klórfenü)-6--kinolinecetsavat 16 g rizskeményítővel és 6 g nagy diszperzitásfokú szilíciumoxiddal keverünk jól össze. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával nedvesítjük meg és III-as szitán (Ph. Helv. V) granuláljuk át. A granulátumot kb. 14 órán át szárítjuk, majd IIIa-s szitán törjük át. Ezután 16 g talkummal és 18 g magnéziumsztearáttal keverjük össze és 1000 db drazsémaggá sajtoljuk. E drazsémagokat 2 g laccából, 7,5 g arabgumiból, 0,15 g színezékből, 2 g nagy diszperzitásfokú szilíciumdioxidból, 25 g talkumból és 53,35 g cukorból készített koncentrált sziruppal vonjuk be, majd megszárítjuk. A kapott drazsék súlya 360 mg és 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 50,0 g a-metil-2-fenil-6-kinolinecetsavat 100 ml In nátriumhidroxid-oldatból és 500 ml kiforralt, csíramentes vízből készített elegyben oldunk, és az oldatot ugyanilyen minőségű vízzel 2000 ml-re egészítjük ki. Az oldatot leszűrjük 1000 db 2 ml-es ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy 2 ml-es ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz nátriumsó formájában. d) 50 g oc-metil-2-(p-klórfenil)-6-kinolinecetsav-metilésztert és 1950 g finomra eldörzsölt kúpalapmasszát (pl. kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keveréssel homogén állapotban tartott 5 olvadékból 1000 db 2,0 g-os kúpot öntünk. A kúpok egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. e) 60,0g"polioxietilénszorbitán-monosztearátot, 30,0 g szorbitánsztearátot, 150,0 g paraffinolajat és 120,0 g sztearilalkoholt összeolvasztunk, 50,0 g finoman porí-10 tott a-metil-2-fenil-6-kinolinecetsavat adunk hozzá és 590 ml 40 C°-ra előmelegített vízben emulgeáljuk. Az emulziót szobahőmérsékletre történő lehűlésig keverjük és tubusokba töltjük. A II általános képletű kiindulási anyagok újak, ame-15 lyek önmagában ismert módon pl. a következőképpen állíthatók elő: Egy XI általános képletű vegyületet — ahol R2 és R 3 jelentése a fenti — egy X általános képletű ketonnal — ahol Árjelentése a fenti — Friedländer módszere szerint 20 reagáltatunk; így olyan II általános képletű anyagot kapunk, amelyben a —CH(R3)CN csoport helyett —CH2 —R 3 csoport van. Ezekben a vegyületekben ez a —CH2 —R 3 csoport a-helyzetben — önmagában ismert módon — halogé-25 nézhető, előnyösen brómozható vagy klórozható, miáltal olyan II általános képletű vegyületet kapunk, mely képletében —CH(R3)—Hal csoport van —CH(R 3 )CN csoport helyett és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. A halogénezést például elemi 30 halogénnel, mint klórral vagy brómmal vagy olyan halogénszármazékokkal végezzük, melyek halogéngyökök leadására képesek, mint N-halogén-amidokkal, pl. N-bróm- vagy N-klórszukcinimiddel vagy N-brómacetamiddal. A reakciót előnyösen gyökök képzésével 35 vezetjük be úgy, hogy a gyököket a reakcióelegy fénynyel — előnyösen ultraibolya fénnyel — végzett besugárzásával vagy gyökképzők — előnyösen szerves peroxidok, mint adott esetben szubsztituált benzoilperoxidok, pl. benzoilperoxid vagy adott esetben szubsztituált 40 perbenzoesav, pl. perbenzoesav vagy 3-klórperbenzoesav hozzáadásával képezzük. A gyökképzőket előnyösen katalitikus mennyiségben használjuk. A halogénezés oldószer távollétében hajtható végre, előnyösen azonban iners oldószert, pl. klórozott szén-45 hidrogént, mint széntatrakloridot, kloroformot vagy metilénkloridot, továbbá egy rövidszénláncú alkánkarbonsavat, mint ecetsavat használunk. A halogénezés előnyösen normál vagy megemelt hőmérsékleten, például 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten történik. 50 Az így kapott halogénszármazékok ciánhidrogénnel vagy ennek egy sójával, például alkálifémcianiddal, mint nátrium- vagy káliumcianiddal alakíthatók át a II általános képletű kiindulási anyagokká. A nitrilcsoport bevezetése előnyösen egy — a reakciókörülmények 55 között iners, poláris oldószerben, pl. vízben, rövidszénláncú alkanolban, mint etanolban vagy előnyösen egy folyékony amidban, mint dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy egy szulfoxidban, mint dimetilszulfoxidban — történik. A reakciót normál- vagy 60 magasabb hőmérsékleten, például 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Azok a II általános képletű nitrilek, melyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, Ar és R2 jelentése pedig a fenti, a-helyzetben alkilezhetők, mégpedig egy rövid-65 szénláncú alkanol reakcióképes észterével direkt vagy 5
