166550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-metil)-4H-S-triazolo-(4,3-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
11 166550 12 cióelegyet forgó bepárlóban körülbelül eredeti térfogatának felére pároljuk be, és éterrel reagáltatjuk. A hidrolízistermék hidrobromidjának kivált nyers kristályait leszűrjük, metilénkloridban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 n nátriumkarbonátoldattal kirázzuk, amíg a bázis teljes mértékben fel nem szabadul és a felszabadult bázisa metilénkloridban feloldódik. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket etilacetát-éter-petroléter-elegyből kikristályosítva 164—166° olvadáspontú l-aminometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nyerünk. Kitermelés: 29%. A kiindulási anyagok előállítására az 1. példánál leírtakkal analóg módon 8,47 g (0,038 mól) N-benziloxikarbonil-glicin-hidrazidot (N-karboxi-glicin-N-benzilészter-hidrazidot) kondenzálunk. 10,0 g (0,033 mól) 2--metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinnell-[(benziloxikarbonil-amino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinné, melynek olvadáspontja 175—182° (etilacetátból, éter és egy kevés petroléter hozzáadásával kikristályosítva). Kitermelés: 60%. 5. példa 1,0 g (0,0022 mól) l-(ftálimido-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint 100 ml etanolban oldunk, majd 10 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 20° hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felveszszük, az oldatot háromszor vízzel és kétszer telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva 164—166° olvadáspontú l-aminometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint nyerünk. Kitermelés: 26%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 15,0 g 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin [G. A. Archer, et al., J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 11,5 g 2-(p-metoxi-benziloxi)-ecetsav-hidrazid 100 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készített oldatát 10 órán át 140°-on melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és a nyers terméket etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva l-[(p-metoxi-benziloxi-)metil]-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepint nyerünk, amelynek olvadáspontja 157— 159°. Kitermelés: 68%. A reakciókomponensként alkalmazott 2-(p-metoxi-benziloxi)-ecetsav-hidrazidot 58 g 2-(p-metoxi-benziloxi)-ecetsav-etilészter [A. Viout és H. Gault, Compt. rend. 237, 1162 (1953)] és 22,7 g hidrazinhidrát abszolút etilalkoholban szobahőmérsékleten végzett reakciójával és az oldószer bepárlásával állítjuk elő. Kitermelés: 93%. b) 3,0 g l-[(p-metoxi-benziloxi)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint 30 ml jégecetben oldunk, majd az oldatot 25° hőmérsékleten 24 ml 48%-os vizes hidrogénbromiddal reagáltatjuk. Areakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 30%-os nátriumhidroxid-oldattal közömbösítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin-1-metanolt nyerünk. Olvadáspont: 209—211°. Kitermelés: 78%. c) 3,25 g (0,010 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3--a][l,4]benzodiazepin-l-metanolt 30 ml abszolút kloro-5 formban oldunk, majd 3,03 g trietilamint és 3,44 g metánszulfonilkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 90 percig 20° hőmérsékleten keverjük, majd kétszer vízzel és kétszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepá-10 roljuk, mikoris a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepin-1-metanol nyers metánszulfonátja marad vissza. A nyers termék kitermelése 100%. d) 2,0 g (0,0048 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-metanol-metánszulfonátot 15 20 ml dimetilszulfoxidban oldunk és 1,8 g (0,0096 mól) ftálimid-káliummal reagáltatjuk. Az ibolyaszínűre változott oldatot 60° hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etilacetátban felvesszük és háromszor vízzel, majd egyszer telített nátriumkloridol-20 dattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva 242—244° olvadáspontú l-(ftálimido-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepint nyerünk. Kitermelés: 18%. 25 6. példa 30 1,2 g (0,00344 mól) l-azidometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint 40 ml 95%-os vizes etanolban oldunk és az oldathoz 0 és 5° közötti hőmérsékleten 1,16 g (0,0052 mól) cink(II)-klorid-dihidrát 16,4 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatát 35 lassan hozzácsepegtetjük. A csepegtetés befejezése után 5—-10° hőmérsékleten további 30 percig keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyet ezután etilacetátban felvesszük és vízzel extraháljuk. A szerves fázist hideg 1 n sósavval kirázzuk, a savas csapadékot tömörítjük, 40 5 n nátriumhidroxidoldattal 10-es pH-ig lúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter-elegyből kikristályosítva 164— 166° olvadáspontú l-aminometil-8-klór-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nyerünk. Kitermelés: 39%. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-azidometil-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 2,0 g (0,005 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]-45 50 [l,4]benzodiazepin-l-metanol-metánszulfonátot [lásd 5. példa a)—d)] 20 ml dimetilszulfoxidban oldunk, 0,52 g (0,008 mól) nátriumazidot adunk hozzá, majd 3 órán át 50° hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepárol->-> juk és metilénkloridban felvesszük. Az oldatot egyszer 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát: metanol 7:1 arányú elegyével 60 eluálva. Az l-azidometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepint tartalmazó frakciókat Rf = = 0,57, 7:7:6 arányú etilacetát: aceton : metanol-rendszerben) egyesítjük és bepárpljuk. Az így nyert nyers azid (kitermelés: 49%) közvetlenül tovább feldol-65 gozható. 6
