166550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-metil)-4H-S-triazolo-(4,3-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
5 166550 6 oldószer lehet például az etilénglikol vagy a dietilénglikol vagy egy rövidszénláncú monoalkiléter, egy olyan glikol-származék, mint például a 2-metoxi-etanol, továbbá lehet egy rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol. A hidrolízist végrehajthatjuk savanyú közegben is, például brómhidrogén vagy sósav alkalmazásával, vizes ecetsavban, vagy valamely alkanolos savban, 50 C°—120 C° hőmérsékleten. A b) eljárásváltozat kiindulási anyagainak előállítását a későbbiekben ismertetjük. A c) eljárásváltozat során a primer aminocsoport felszabadítását az V általános képletű ftálimido-vegyületből, például hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal való reagáltatással végezhetjük, amelyet előnyösen feleslegben alkalmazunk. Hidrazin alkalmazása esetén a reakciót semleges, szerves oldószerben végezzük. Ilyen oldószer lehet az etanol vagy a metanol. A reakcióhőmérséklet a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forrási hőmérsékletéig változhat. Savas közegben történő utókezelés szükségtelen, azonban ha a hidrazin hatására nem következett be a ftálimidocsoport teljes lehasadása, sósavfelesleggel, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet, amíg a reakció teljesen végbe nem megy. Másrészt az V általános képletű ftálimido-vegyület hasítására hidrazinos előkezelés nélkül, savas közegben, például etanolos sósavval vagy hidrogénbromiddal a reakcióelegy forráspontjánál magasabb hőmérsékletre melegítjük az elegyet, szükség esetén zárt edényben. Az V általános képletű kiindulási anyagok előállítását a későbbiekben ismertetjük. A VI általános képletű azid redukcióját, melyek előállítását a későbbiekben ismertetjük, a d) eljárásváltozat szerint mind kémiai módszerekkel, mind katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, például palládiumszén-katalizátor, platinaoxid vagy Raney-nikkel alkalmazásával, szerves oldószerben, így dioxánban, etanolban, metanolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, normál nyomáson. Kémiai módszer szerint főleg cink(II)-kloriddal redukálunk víz és egy rövidszénláncú alkohol elegyében, különösen vizes etanol és egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid elegyében, 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C° és szobahőmérséklet közötti tartományban. Az e) eljárásváltozat során telített alifás oxovegyületként például formaldehidet, acetaldehidet, propionaldehidet, butiraldehidet, valeraldehidet, hexanalt, acetont, butanont, egy pentanont vagy egy hexanont alkalmazunk, előnyösen oldószerben. 2 Oldószerként megfelelnek például a rövidszénláncú alkanolok, mint a metanol vagy etanol, továbbá az éterjellegű folyadékok, például a dioxán vagy tetrahidrofurán. A keletkező reakcióterméket azután egy redukálószerrel, például hangyasavval kezelve redukáljuk. Előnyösen az N-alkilezést és redukciót egy lépésben végezzük, mikoris az alifás oxovegyületet, előnyösen formaldehidet és a hangyasavat egyidejűleg alkalmazzuk. A reakcióhőmérsékletet körülbelül 30 és 100 C° között választjuk meg. A VII általános képletű kiindulási vegyületek az I általános képletű vegyületek körébe tartoznak; ezeket előnyösen a b), c) vagy d) eljárásváltozat szerint állíthatjuk elő, A b) eljárásváltozatban használt IV általános képletű kiindulási anyagokat az a) eljárásváltozathoz hasonló módon állíthatjuk elő, mikoris az eljárásban egy III általános képletű vegyület helyett egy VIII általános kép-5 létű vegyületet — amelyben R2 és R| a fent megadott — kondenzálunk egy II általános képletű vegyülettel, amelyben Rx és X, valamint a 10 B és C gyűrű szubsztituenseinek jelentése a fent megadott. A c) eljárás változat V általános képletű kiindulási anyagait úgy állíthatjuk elő, hogy a ftálimid egy alkálifém-vegyületét, különösen ftálimid-káliumot, a IX álta-J 5 lános képletű vegyület egy reakcióképes észterével, például metánszulfonátjával vagy halogenidjével reagáltatjuk, ahol Rx és a B és C gyűrű szubsztituensei a fent megadottak. A reakciót például dimetilszulfoxidban és emelt hőmérsékleten végezzük. 20 A IX általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — amely képletben X, Rlf valamint a B és C gyűrű szubsztituensei a fent megadottak — egy X általános képletű vegyülettel kondenzálunk — ahol 25 R4 jelentése hidrogénatom vagy egy ariimetilcsoport, főleg benzil- vagy p-metoxibenzil-csoport — és adott esetben a keletkezett reakciótermék R4 csoportját hidrogénatomra cseréljük. A kondenzációt az a) eljárásváltozatban leírtakkal analóg módon hajtjuk végre. 30 Az X általános képletű vegyületek közül néhány, mint a 2-benziloxi-ecetsavhidrazid és a glikolsavhidrazid, ismert, és a többi az ismertekkel analóg módon előállítható. A kondenzáció után az olyan reakciótermékeknek — amelyekben R4 ariimetilcsoport — a megfelelő IX 35 általános képletű vegyületté adott esetben elvégzendő hasítását előnyösen hidrogénhalogenidekkel, mint például sósavval, hidrogénjodiddal, de különösen hidrogénbromiddal végezzük. A reakciót oldószer jelenlétében, például egy rövidszénláncú alkánsavban, mint amilyen 40 például az ecetsav, 20 C° és 150 C° hőmérséklettartományban, adott esetben zárt edényben visszük végbe. A IX általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit a már ismert módon, például egy szulfonsavkloriddal — mint amilyen a metánszulfonsavklorid vagy a 45 p-toluolszulfonsavklorid — reagáltatva semleges, szerves oldószerben — mint a metilénklorid — egy szerves bázis jelenlétében — mint amilyen a trietilamin vagy etildiizopropilamin — állíthatjuk elő; vagy előállíthatjuk tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal és adott 50 esetben utólag káliumjodiddal reagáltatva megfelelő szulfonsavészterré, illetve halogeniddé alakítjuk. A d) eljárásváltozat VI általános képletű kiindulási anyagait úgy állítjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyület reakcióképes észterét, például metánszulfon-55 savészterét valamely alkálifémaziddal, például nátrium aziddal reagáltatunk semleges, szerves vagy vizes szerves oldószerben, például víztartalmú acetonban. A találmány szerinti eljárás során nyert I általános képletű vegyületeket kívánt esetben szokásos módon 60 szervetlen és szerves savakkal addíciós sókká alakíthatjuk, így például az I általános képletű vegyületeket szerves oldószerben a kívánt sónak megfelelő savval reagáltathatjuk. Előnyösen olyan szerves oldószert választunk a reakcióhoz, amelyben a keletkező só nagyon nehezen 65 oldódik, hogy szűréssel elválaszthassuk a keletkező sót. 3
