166550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-metil)-4H-S-triazolo-(4,3-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
7 166550 8 Ilyen oldószer például a metanol, éter, aceton, metiletilketon, aceton-éter-elegy, aceton-etanol-elegy, metanol-éter-elegy vagy etanol-éter-elegy. Gyógyszerként történő alkalmazásra szabad bázisok helyett gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sókat használunk, azaz olyan savak sóit, amelyeknek anionjai adagolás esetén nem mutatnak toxikus hatást. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként alkalmazható sók jól kristályosíthatok és kevéssé, vagy egyáltalán nem higroszkóposak. Az I általános képletű vegyületekkel történő sóképzésre például a következő savak alkalmasak: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. Az új hatóanyagok orálisan, rentálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Az adagolás az alkalmazási módtól, a kortól és az egyéni érzékenységtől függ. A szabad bázisok vagy a szabad bázisok gyógyászatilag alkalmazható sóinak napi adagja 0,02 mg/kg és 2 mg/kg között van melegvérűek esetében. A megfelelő adagolási formák a drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák, melyek előnyösen 0,5—25 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Az orális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen 1—50% I általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatban alkalmazható sóját tartalmazzák. Ezek előállítására a hatóanyagot szilárd, porszerű hordozóanyagokkal kombináljuk. Ilyen anyag például a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit; keményítők, mint burgonyakeményítő, búzakeményítő vagy amilopektin, lamináriapor, vagy citrus típusú gyümölcsök extraktumából készült por; cellulózszármazékok vagy zselatin, és adott esetben csúsztatóanyagok, így magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy polietilén-glikolok, mely utóbbiakat tablettákhoz és drazsékhoz alkalmazzuk. A drazsészemeket bevonhatjuk például koncentrált cukoroldattal, amely gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy bevonhatjuk egy könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz különböző színezőanyagokat is adhatunk a különböző dózisegységek könnyebb megkülönböztetésére. További, orális adagolási forma a zselatin kapszula; továbbá a lágy, zárt, zselatinból és egy lágyítóból, például glicerinből készült kapszula. A kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, például valamely töltőanyaggal, például búzakeményítővel és/vagy csúsztatóanyaggal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, például nátrium-metabiszulfittal (Na2S 2 0 5 ) vagy aszkorbinsawal. A lágy kapszulákban a hatóanyag egy megfelelő folyadékban, például egy folyékony polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva van jelen, melyhez még stabilizátorok is adhatók. Rektális alkalmazásra például a végbélkúpok alkalmasak, amelyek a hatóanyagot egy, a végbélkúpok készítésénél általánosan alkalmazott alapmasszához keverve tartalmazzák. Ilyen alapmasszák például a természetes vagy mesterséges trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszúláncú alkanolok. Rektális alkalmazásra megfelelőek még a zselatin-végbélkapszulák, amelyek szintén a hatóanyag és egy alapmassza kombinációi. Alapmasszaként alkalmasak a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének. A parenterális, különösen intramuszkuláris adagolásra alkalmas ampullák előnyösen a hatóanyag valamely 5 vízben oldható sóját tartalmazzák, előnyösen0,1—1%-os koncentrációjú, adott esetben megfelelő stabilizáló és puffer anyagokat is tartalmazó oldatként. A következőkben a tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullák előállítását részletesebben is is-10 mertetjük: I. 50 g l-(metilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4],-benzodiazepint 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel elkeverünk, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük, 15 majd egy szitán áttörve granuláljuk. Száradás után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kollodiális szilíciumdioxidot keverünk a granulátumhoz és a keveréket 10 000 db tablettává préseljük. így minden egyes tabletta súlya 20 80 mg és 5 mg hatóanyagot tartalmaz, mikoris adott esetben a tablettákon osztó rovátkákat alakítunk ki, hogy kisebb adagokban is alkalmazhassuk. II. 50 g l-(metilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][14]benzodiazepinből 175,90 g laktózzal és 25 10 g sztearinsav vizes oldatával granulátumot állítunk elő, száradás után 56,6 g kolloidális szilíciumdioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és 10 000 db drazsévá préseljük. A drazsékat ezután 502,28 g kristályos szaha-30 róz, 6 g sellak, 10 g gumiarábikum, 0,22 g valamely a gyógyszerkikészítésben szokásos színezőanyag és 1,5 g titándioxid keverékéből álló bevonattal látjuk el, majd szárítjuk. Az így előállított drazsék súlya egyenként 100 mg és hatóanyagtartalma 5 mg. 35 III. 1000 db, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítéséhez 5 g l-(rnetilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint 268 g laktózzal elkeverünk, majd 2 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük, majd egy megfelelő szitán át granulál-40 juk (például a III. számú szita az V. svájci gyógyszerkönyv szerint). A granulátumot 10,0 g szárított búzakeményítővel és 15,0 g talkummal elkeverjük és egyenletesen elosztva 1000 db l-es nagyságú kemény zselatin-kapszulába töltjük. 45 IV. 1,0 g l-(metilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinből és 169,0 g adeps solidus-ból alapkeveréket készítünk és azt 100 végbélkúp formájába öntjük. így 100 db, egyenként 10 mg 50 hatóanyagot tartalmazó végbélkúpot kapunk. V. 5,0 g l-(dimetilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-metánszulfonátot 1 liter vízben oldunk, majd ezzel az oldattal 1000 ampullát töltünk meg, majd az ampullákat sterilizáljuk. Egy-egy 55 ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 0,5%-os oldatként. Tablettákhoz, drazsékhoz, kapszulákhoz és végbélkúpokhoz ugyanilyen mennyiségű l-(dimetilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint 60 vagy l-aminometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint is használhatunk. A következő példákban az I általános képletű vegyületek, valamint az eddig még nem ismertetett közbenső termékek előállítási eljárásait ismertetjük anélkül, hogy 65 a találmány oltalmi körét a példákban megadott eljárá-4
