166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
11 166549 12 fiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiával), vagy más megfelelő elválasztási módszerekkel az egyes izomerekre szétválaszthatok. A kapott racém vegyületek az aktív vegyületekké a szokásos módszerekkel, adott esetben a megfelelő sóképző csoportok bevezetése után szétválaszthatok, pl. diasztereoizomér sóknak optikailag aktív sóképző szerekkel alkotott keverékét képezve, a keveréket a diasztereoizomér sókká szétválasztva és a szétválasztott sókat szabad vegyületekké átalakítva, vagy a racém vegyületek optikailag aktív oldószerekből végzett frakcionált kristályosításával. A találmány szerinti eljárás magában foglalja azokat a kiviteli formákat is, amelyek szerint a közbülső termékekként képződő vegyületeket mint kiindulási anyagokat használjuk és a tényleges eljárási lépéseket ezekkel végezzük, továbbá alkalmazhatjuk a kiindulási anyagokat származékaik alakjában is, vagy a reakció során képezhetjük azokat. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a bevezetésben említett legelőnyösebb vegyületekhez jussunk. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben — a vegyület a 161 607 sz. magyar szabadalmi leírásból ismert —• ahol R° aminovédőcsoportot képvisel — a hidroxilcsoportot a —C(= O)—X képletű acilgyökkel észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk, ahol X éterezett hidroxilcsoportot jelent, amely a karbonilcsoporttal együtt enyhe körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoportot képez. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű addíciós vegyületben a szekunder hidroxilcsoportot reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk át. A (VII) általános képletű reakcióképes észtert — ahol Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot, elsősorban halogén-, főképpen klór- vagy brómatomot, vagy valamely szerves szulfoniloxi-, pl. 4-metoxifenilszulfoniloxi- vagy metilszulfoniloxi-csoportot jelent — a (VIII) általános képletű foszfihvegyülettel — ahol Rg, Rb és R c gyökök mindegyike adott esetben szubsztituált szénhidrogéngyököt jelent — reagáltatjuk, és szükség esetén a H—Z (IXb) képletű sav elemeinek lehásítása után a (IXa) általános képletű foszfóniumsóvegyület, mint közbülső termék előállítása után a (IX) általános képletű foszforánilidén-vegyületet kapjuk, amelyben a —C( = 0)—X észterezett karboxilcsoportot megbontjuk. Az így kapott (X) általános képletű vegyületben a karbonilcsoportot formilcsoporttá oxidáljuk és a (IIb) általános képletű karbonilvegyület mint közbülső termék izolálása nélkül kapjuk a (Ha) általános képletű vegyületet, ahol az R° védőcsoportot hidrogénnel helyettesítjük és így a (II) általános képletű kiindulási anyaghoz jutunk, amelyben szükség szerint a —C(=0)—O—R2 képletű védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá, vagy valamely más védett karboxilcsoporttá, vagy adott esetben a szabad karboxilcsoportot a —C( = O)—O—R2 képletű védett karboxilcsoporttá alakítjuk at. A (III) általános képletű vegyületben az RJ védőcsoport pl. valamely szerves karbonsav acilgyöke, így valamely alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás,aromás aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás karbonsav vagy szénsavfélszármazék acilgyöke, továbbá triarilmetil-, pl. tritilgyök. Az aminocsoportot védő csoportokként alkalmazható 5 acilgyökök elsősorban a fermentációs úton (vagyis a természetben előforduló) vagy bioszintetikus úton előállítható 6-aminopenám-3-karbonsav- vagy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-vegyületek N-acilszármazékainak acilgyökei, elsősorban adott esetben szubsztituált fenil-10 acetil- vagy feniloxiacetil-, valamint adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkenoilgyökök, így fenilacetil-, feniloxiacetil-, 4-hidroxi-fenilacetil-, hexanoil-, oktanoil-, 3-hexenoil-, 5-amino-5--karboxi-valeroil- (adott esetben funkcionálisan átala-15 kított aminocsoportokkal, így acilamino-, pl. ftáloilamino- vagy halogénacetilamino-csoportokkal és/vagy funkcionálisan átalakított karboxilcsoportokkal, így észterezett karboxil-, pl. difenilmetoxikarbonil-csoportokkal), n-butiltioacetil- vagy alkiltioacetil-csoportok-20 kai. Megfelelő R° védőcsoportok még pl. a szénsavfélészterek acilgyökei, főképpen ezeknek könnyen hasítható fajtái. A (III) általános képletű vegyületben a hidroxilcso-25 portot önmagában ismert módon acilezéssel az —O— —C( = O)—X képletű aciloxi-csoporttá, főképpen az —O—C(=0)—O—Rg, — O—C( = 0)—R*. —O— —C( = O)—O—R%, — O—C—( = O)—O—Rd0 és —O—C—(=0)—O—RS képletű csoportokká alakít-30 juk, ahol Rg, R£, RJj, R^ és Re0 jelentése az R|, R^, R^, Rf és R| gyököknek fel meg és elsősorban 2,2,2-triklóretil-, fenacil-, 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzil- vagy terc-butilgyököt jelentenek. Az acilezés során a szokásos acilezőszereket, így savakat és főképpen ezek megfelelő 35 reakcióképes származékait alkalmazhatjuk, szükség esetén valamely kondenzálószer jelenlétében. Valamely savat pl. valamely karbodiimid jelenlétében és valamely savszármazékot bázisos szer, így szerves tercier bázis, pl. trietilamin vagy piridin jelenlétében alkalmazunk. 40 A savak reakcióképes származékai pl. az anhidridek, beleértve a belső anhidrideket, így keténeket vagy izocianátokat, vagy kevert, főképpen halogénhangyasav-észterekkel, pl. klórhangyasav-észterrel, vagy halogénecetsavhalogeniddel, pl. triklórecetsavkloriddal előállít-45 ható anhidrideket, reakcióképes savszármazékok továbbá a halogenidek, elsősorban kloridok, vagy reakcióképes észterek, így a savaknak elektronokat vonzó csoportokat tartalmazó alkoholokkal vagy fenolokkal, így N-hidroxivegyületekkel, pl. ciánmetanollal, 4-nitrofe-50 nollal vagy N-hidroxiszukcinimiddel képezett észterei. Az acilcsoportot fokozatosan is bevezethetjük, így pl. valamely (III) általános képletű vegyületet, pl. valamely szénsavhalogeniddel, pl. foszgénnel kezeljük, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol X halo-55 gén-, pl. klóratomot jelent — a megfelelő alkohollal, pl. 2,2,2-triklóretanollal, terc-butanollal vagy fenacilalkohollal reagáltatva a kívánt, (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az acilezési reakciót oldószerek vagy oldószerkeverékek jelenlétében vagy ezek nélkül 60 végezhetjük, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben nyomás alatt, és/vagy iners gáz-, pl. nitrogénatmoszférában, fokozatosan végezhetjük el. Az (V) általános képletű glioxilsavészter-vegyületnek valamely (IV) általános képletű vegyület laktám-gyűrű-65 jenek nitrogénatomjára történő addícióját előnyösen 6
