166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
41 166549 42 dattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk és a D-a-terc-butiloxikarbonilammo-a-(4-izotiazolil)-ecetsavat 1 : 1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. [oc]D = - 120° ± 1° (c =0,911, kloroformban); vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen): Rf = 0,46 n-butanol-ecetsav-víz 75 : 7,5 : 21 rendszerben és Rf = 0,50 n-butanol-etanol-víz 40:10:50 rendszerben; IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,80, 6,04, 6,69, 7,30 és 8,62 jx-nál. 35. példa 0,065 g 7ß-[D-a-terc-butiloxikarboniIamino-a-(4-izotiazolil)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 0,0585 ml anizol elegyét 5 ml trifluorecetsavban 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, és toluol többszöri hozzáadása után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolban és kis mennyiségű vízben oldjuk, az oldat pH-ját trietilaminnal 4,5-re állítjuk, majd dietiléterrel hígítjuk, és a kristályos 7ß-[D-a-amino-a-(4-izotiazolil)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsav belső sóját leszűrjük (kitermelés: 89%). Vékonyrétegkromatogram szilikagélen: Rf = 0,32 n-butanol-ecetsav-víz 75 : 7,5 : 21 rendszerben és Rf = 0,62 izopropanol-hangyasav-víz 77: 4: 19 rendszerben. UV-spektrum (etanolban): Xmax = 248 ni[A (s = 6100) és X min = 230 mjji (s =4100); IR-abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 2,85, 3,10, 3,25, 5,62, 5,92, 6,10 és 8,02 JJ.nál. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4--karbonsav-származékok, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, mely képletben Rf valamely IA általános képletű Ac acilcsoportot jelent, mely csoportban n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, akkor R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino- vagy szulfamincsoporttal szubsztituált 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxil-, 1—7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, naftil- vagy tetrahidropiranilcsoport, adott esetben 1—7 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogénfenilcsoporttal szubsztituált 4-izoxazolil-csoport, vagy adott esetben halogénatomot tartalmazó 1—7 szénatomos alkilaminocsoport; vagy ha n értéke 1 R1 jelentése adott esetben halogénatommal, adott esetben halogénatomot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó feniloxicsoporttal, amino- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1—7 szénatomos alkilcsoport, 1—7 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, és/vagy halogénatommal és/vagy feniloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben amino- vagy aminometilcsoportot tartalmazó piridil-, piridinium ez esetben a molekulán belüli aniont a 4-karboxil-csoport képezi ionos alakban —, tienil-, 1-imidazolil- vagy 1-tetrazolil-csoport, 1—7 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált feniloxicsoport, 1—7 szénatomos alkiltiocsoport, 1—7 szénatomos alkeniltiocsoport, adott esetben 1—7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-tío-, 2-imidazolil-tio-, l,2,4-triazol-3--il-tio-, l,3,4-triazol-2-il-tio-, l,2,4-tiadiazol-3-il-tio-, l,3,4-tiadiazol-2-il-tio- vagy 5-tetrazolil-tio-csoport, ha-5 logénatom, karboxilcsoport, 2—8 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, cianocsoport, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, 2—8 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport vagy azidocsoport, és Rn és R m hidrogénatomot jelent; 10 vagy ha n értéke 1, R1 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilvagy tienilcsoport vagy 1,4-ciklohexadienil-csoport, R11 jelentése adott esetben szubsztituált, előnyösen 1—7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, 15 azidocsoport, adott esetben sóalakban vagy 1—8 szénatomos alkoxikarbonilcsoportként álló karboxilcsoport, cianocsoport, szulfocsoport, 1—7 szénatomos alkoxicsoport, feniloxicsoport vagy halogénatom, és RnI hidrogénatomot jelent; 20 vagy ha n értéke 1, R1 és R n halogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és R111 jelentése hidrogénatom ; vagy ha n értéke 1, R1 , R n és R m egyaránt 1—7 szénatomos alkilcsoportot jelent; 25 Rf jelentése hidrogénatom, vagy az Ac csoport R11 gyökének egy aminocsoportjával együtt adott esetben 1—7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot alkot; és R2 jelentése hidrogénatom, 2-halogén-(l,7 szénatomos)-alkilcsoport, fenilkarbonilmetil-30 csoport, 1—7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzil- vagy benzhidrilcsoport, 1—7 szénatomos alkilcsoportokkal poliszubsztituált metilcsoport, nitro- vagy polihalogénfenilcsoport, ciánmetilcsoport, acilaminometil-, előnyösen 2—8 szénatomos alkanoil-35 aminometilcsoport, tritilcsoport, bisz-feniloximetil-csoport, 3—9 szénatomos alkanoiloximetilcsoport, tri(1—7 szénatomos)-alkil-szililcsoport, tri-(l—7 szénatomos)-alkil-sztannil-csoport, 2—8 szénatomos alkanoilcsoport vagy 2—8 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, 40 azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletfl vegyületben — ahol R2 a fent megadott — vagy annak valamely sójában a szabad aminocsoportot valamely Ac-OH általános képletű savval vagy annak halogenidjével, anhidridjével vagy reakcióképes észterével — ahol 45 Ac jelentése a fent megadott — reagáltatva acilezzük, adott esetben kondenzálószer jelenlétében, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületben egy —C(=0)—O—R2 általános képletű védett karboxilcsoportot — ahol R2 hidrogénatom kivételével a 50 fent megadott — szabad karboxilcsoporttá alakítunk át, és/vagy ha R\ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy keletkezett, az Ac csoport R11 gyökeként aminocsoportot tartalmazó vegyületet formaldehiddel, vagy 1—7 szénatomos alkanonnal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben 55 valamely keletkezett I általános képletű vegyületet Rf, Rí és R2 fenti jelentésén belül átacilezünk és/vagy átészterezünk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett, szabad karboxil- vagy aminocsoportot tartalmazó vegyületet alkálifém- illetve savaddíciós sójává, vagy egy 60 keletkezett sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1971. május 24.) 2. Eljárás I általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4--karbonsav-származékok, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, 65 mely képletben 21
