166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
39 166549 40 Rf = 0,48 n-butanol-etanol-víz 40: 10: 50 rendszerben, Rf=0,70 izopropanol-hangyasav-víz 77:4:19 rendszerben, Rf = 0,72 n-butanol-ecetsav-víz 44: 12: 44 rendszerben és Rf = 0,55 n-butanol-piridin-ecetsav-víz 38:24:8:30 rendszerben; UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =230 mpi (s = 11 390), ^innerió=262 my. (s=5070) és Xrain =217 mjx (B = = 8750); IR-abszorpciós spektrum (ásványi olajban) jellemző sávok 2,77 (váll), 3,02, 5,64, 5,87 (váll), 5,92, 5,97, 6,11, 6,62 és 8,60 fx-nál. Hasonló módon állíthatjuk elő 0,400 g 7ß-amino-cef-3-ém-4-karbonsavból szililezéssel és 0,547 g D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-tienil)-ecetsav és 0,33 g klórhangyasav-izobutilészter reagáltatásával kapott vegyes anhidriddel történő kezeléssel a vékonyrétegkromatográfiásan tiszta 7ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-tienil)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsavat, melyet 50-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografálva tisztítunk. A termék bomláspontja 155°, olvadáspontja 270—280° között van. UV-abszorpciós spektrum (95%os vizes etanolban): Xmax=237 mjjL (e=5210); IR-spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 2,82, 3,85, 5,68, 5,95, 6,58, 7,78, 8,07, 8,62, 9,01, 9,52, 9,76, 10,4, 11,6, 12,3 és 13,88 pt-nál. 33. példa 0,657 g 7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-4-hidroxifenil-acetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsavra 3 ml anizolt és 9 ml abszolút trifluorecetsavat öntünk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután kb. 20 ml abszolút toluollal hígítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot még kétszer nagyvákuumban szárazra pároljuk. A sárga maradékot dietiléterrel elkeverjük, az enyhén sárgás , kristályokat leszűrjük, dietiléterrel utánamossuk és csökkentett nyomáson szárítva a 7ß-(D-os-amino-a-4-hidroxifenil-acetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsav trifluoracetátját (kitermelés: 80%) kapjuk. UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 263 mjx (s = 5510) és 232 my. (s = 13 000) és Xmin =257 m\i (e =5480) és 218 mfj, (s=9920); vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, előhívás UV-fényben, jóddal vagy ninhidrinnel és p,p'-bisz-dimetilamino-bifenillel): Rf = 0,24 n-butanol-ecetsav-víz 67: 10:23 rendszerben, Rf = 0,57 izopropanol-hangyasav-víz 77: 4: 19 rendszerben, Rf = = 0,41 n-butanol-piridin-ecetsav-víz 38 : 24: 8 : 30 rendszerben és Rf = 0,13 etilacetát-n-butanol-piridin-ecetsav-víz 42: 21: 6: 10 rendszerben. 0,537 g 7ß-(D-a-amino-a-4-hidroxifenil-acetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsav, trifluoracetát, 15 ml víz és 5 ml folyékony ioncserélő (olajban oldódó és vízben oldhatatlan szekunder aminők, 370—400 egyenértéksúllyal, acetát-formában) elegyét metil-izobutil-ketpnban 30 percig intenzíven keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer vízzel extraháljuk. A vizes fázist kétszer etilacetáttal mossuk, és nagyvákuumban szárazra pároljuk. Az amorf enyhén sárgás nyersterméket víz, etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk, és 16 órás szobahőmérsékleten és nagyvákuumban szilárd káliumhidroxid felett történő szárítás után 7ß-(D-a-amino-a-4-hidroxifenil-acetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk belső sójaként, op.: 220—227° (bomlás közben). Kitermelés: 70,5%. UV-spektrum (vízben): Xinffexió = 259 mjJt, (s=5450), Xmax = 229 m(x (e = 2250) és X min = 218 m{A (s = 10 700); IR-abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 2,85 (váll), 3,14, 5,66, 5,94, 6,21 (váll), 6,27, 6,38 és 6,59 ^,-nál. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen, 5 követés 254 m[x hullámhosszú UV-fénnyel, előhívás jódgőzzel vagy ninhidrinnel és p,p'-bisz-dimetilamino-difenillel): Rf = 0,255 n-butanol-ecetsav-víz 67: 10: 23 rendszerben, Rf = 0,61 izopropanol-hangyasav-víz 77: 4: 19 rendszerben és Rf = 0,12 etilacetát-n-butanol-10 -piridin-ecetsav-víz 21 : 21 : 6 : 10 rendszerben. Hasonló módon kapjuk 0,62 g 7ß-[D-a-aterc-butiloxikarbonilamino-a-(2-tienil)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsavat 3 ml tnizollal és 10 ml abszolút trifíuorecetsavval 5 percig s7obahőmérsékleten kezelve a 7ß-[D-a-15 -amino-a-(2-tienil)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsav trifluoracetátját, mely folyékony ioncserélővel (lásd fent, acetát-formában) kezelve a 7ß-[D-a-amino-a-(2-tienil)acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsav belső sóvá alakítható át, melyet vízből liofilizálva fehér porként kapunk. 34. példa 0,218 g D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(4-izotiazo-25 lil)-ecetsav és 0,055 ml 4-metil-morfolin 20 ml metilénkloridos elegyéhez —20° hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,068 g klórhangyasav-izobutilésztert adunk, és az elegyet 30 percig — 20° hőmérsékleten keverjük. Ehhez — 15°-on 0,218 g 7ß-amino-2-cefem-4-30 -karbonsav-difenilmetilészter és 0,055 ml 4-metil-morfolin 20 ml metilénkloridos oldatát adjuk és a reakcióelegyet 30 percig — 10°-on, majd további egy órán át 0°-on keverjük. A reakcióelegyet 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfátoldat hozzáadásával pH 7,9-re lúgosít-35 juk, a vizes fázist kétszer metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel és egyszer telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatogra-40 faljuk, 10 : 1 arányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel a 7ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(4-izotiazolil)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsav-difenilmetilészterteluáljuk, melyet azután ecetsav-metilészter, dietiléter és ciklohexán elegyéből kristályosítunk át. Kitermelés 88%, op.: 45 122—123°. Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,57 toluol-aceton 2: 1 rendszerben és Rf = 0,23 toluol-etilacetát 2: 1 rendszerben; UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =250 mfx (e = 12 050), 50 Xváll =271 mfx (s =4500) és X min =235 m|x (s = 8200); IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 3,27, 3,86, 3,91, 5,58, 5,80, 5,87, 6,11, 6,19, 7,16, 7,31, 8,15 és 8,64 fx-nál. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk 55 elő: 2,0 g D-a-(4-izotiazolil)-glicin 40 ml dioxán-víz (1:1) eleggyel készített oldatát 2 n nátriumhidroxidoldattal 9,3 pH-értékre állítjuk. Az elegyhez 2,05 g terc-butiloxi karbonilazidot adunk, és a reakcióelegyet 17 órán át 30°-on állni hagyjuk, majd pH-ját 2 n vizes nátriumhid-60 roxidoldattal 9,4-re állítjuk. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, majd a vizes oldatok pH-ját tömény vizes foszforsavoldattal 2 értékre állítjuk. Ezután az oldatot nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. 65 A szerves extraktumokat tömény vizes nátriumkloridol-20
