166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
35 166549 36 = 99—101°; a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, etilacetát oldószer, előhívás jóddal) mért Rf-érték = = ~0,46; [a]g» = +3° ±2° (c =0,518, kloroformban); az infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) karakterisztikus sávjai: 2,88, 5,58, 5,64, 5,92 és 6,62 y.. 1,0 g 3ß-(N-femlacetü-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trikloretoxi-karboniloxi)-etilmerkapto]-azetidin-2-on és 3,0 g glioxilsav—terc-butilészter-hidrát keverékét 50 ml benzolban, 16 órán át víz kiválás mellett, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és kétszer 25 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az <x-hidroxi-a-{2--oxo-3ß-(N-fenilacetil-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trikloretoxi-karboniloxi)-etilmerkapto]-1 -azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert, amelyet tisztítás nélkül tovább dolgozunk. Az előbbi eljárás szerint kapott nyers «-hidroxi-a-{2-oxo-3ß-(N-fenilacetil-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trikloretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert dioxán és tetrahidrofurán 1:1 keverékének 20 ml-ében oldjuk és — 10°-on cseppenként hozzáadjuk 0,54 ml piridinnek 2 ml dioxánnal és 0,48 ml tionilkloridnak dioxán és tetrahidrofurán 1 : 1 keverékének 10 ml-ével készült elegyét. A reakciókeveréket 30 percen át —10° 5°-on és 1 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet, amely az a-klor-a-{2-oxo-3ß-(N-fenilacetil-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trikloretoxikarboniloxi)-etilmerkaptoj-1 -azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert tartalmazza, bepároljuk és a terméket nyers állapotban tovább dolgozzuk. A fenti eljárás szerint kapott nyers <x-klór-a-{2-oxo-3ß-(N-fenilacetil-amino)-4ß-[2-(2,2,2-trikloretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-1 -azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert dioxán és tetrahidrofurán 1 : 1 keverékének 30 miében oldjuk, az oldathoz 1,15 g trifenilfoszfint és 0,35 ml piridint adunk és 2 órán át 50°-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g tiszta szilikagélen kromatografáljuk, mimellett az a-{2-oxo-3ß-(N-fenilacetil -amino) -4ß -(2 -(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi) -etil -merkapto]-l-azetidinil}-a-trifenilfoszforán-ilidén-ecetsav-terc-butilésztert toluol és etilacetát 1 : 1 keverékével eluáljuk. A termék némi trifemlfoszfinoxiddal szennyezett és preparatív vékonyrétegkromatográfiával (szilikagélen, előhívás jóddal) tisztítható, az Rf-érték ~ 0,57 (1 : 1 toluol-aceton oldószerrendszerben); az infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) karakterisztikus sávjai: 3,00, 3,42, 5,68, 5,97, 6,10, 6,65 p. 0,225 g a-{2-oxo-3ß-(N-fenilacetil-amino)-4ß-[2--(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi) -etilmerkapto] -1 -azetidinil}-a-trifenil-foszforán-ilidén-ecetsav-terc-butilészter és ecetsav és víz 9 : 1 keverékének 10 ml elegyéhez 3,0 g cinkport adunk és a reakcióelegyet 45 percig 15°-on keverjük, ezután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk és az oldatot 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer 25 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az a-[4ß-(hidroxietilmerkapto)-2-oxo-3ß-(N-fenilacetilamino) -1 -azetidinil) -«-trifenilfoszforán -ilidén --ecetsav-terc-butilésztert. A vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, 1 : 1 toluol-aceton oldószerrendszer, előhívás jóddal) mért Rf-érték = ~0,24. 0,221 g nyers a-[4ß-(2-hidroxietilmerkapto)-2-oxo-3ß-(N-fenilacetilamino)-l-azetidinil]-a-trifenilfoszforán-ilidén-ecetsav-terc-butilészter, 5 ml dimetilszulfoxid és 5 ml ecetsavanhidrid keverékét 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml toluolban feloldjuk, a szerves oldatot háromszor 50 ml desztillált vízzel 5 mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, a kívánt 7ß-(N-fenilacetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert, amely az intermedierként kapott és nem izolált «-[4ß-formilmetilmerkapto-2-oxo-3ß-(N-fe-10 nilacetil-amino)-l-azetidinil] -a -trifenilfoszforán -ilidén-ecetsav-terc-butilészterből gyűrűzárással képződik, toluol és etilacetát 4 : 1 keverékével eluáljuk. A vegyület dietiléterből kristályosítva 149—151°-on olvad; [«g = = +87° ±2° (c =0,45, kloroformban); a vékonyréteg-15 kromatogramon (szilikagél, toluol-etilacetát 1:1 oldószerrendszer) mért Rf-érték ~ 0,48; az ultraibolya abszorpciós spektrum (tiszta etanolban): Xmax =2,58 my.; az infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) karakterisztikus sávjai: 3,00, 3,48, 5,62, 5,81, 20 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31, 7,70, 8,65 és 9,03 y.. 0,03 g 7ß-(N-fenilacetamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és 0,5 ml trifiuorecetsav keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a trifluorecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a ma-25 radékot kloroform és benzol keverékének 5—5 ml-ével kétszer szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk és a 7ß-(N-fenilacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsavat 5"/0 acetont tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A vékonyrétegkromatogramon 30 szilikagél, 40 : 24 : 6 : 30 n-butanol-piridin-ecetsav-víz oldószerrendszer, előhívás jóddal) mért Rférték =0,47. 1,275 g 7ß-fenilacetil-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 5 ml metanol és 20 ml dioxán elegyében oldunk, difenil-35 diazometán feleslegét adjuk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A vörös színű reakciókeveréket kismennyiségű ecetsavval elegyítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A sárgás színű olajos maradékot kevés metilénkloridban feloldjuk és 40 melegen dietilétert adunk hozzá. A színtelen csapadékot (filcelődött tűk) leszűrjük, dietiléterrel, majd pentánnal mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 7ß-fenilacetil-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-difenilmetilésztert, melynek olvadáspontja: 163,5—164,5°; [ag? = +30°±1° (c = 45 =0,968, dioxánban); a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél) mért Rf-értékek: 0,55 (4 : 1 toluol—aceton), 0,35 (9 : 1 toluol-aceton) és 0,40 (4 : 1 toluol-etilacetát); az ultraibolya abszorpciós spektrum: Xmax = = 258 my., (s = 6100) és Xmin = 240 my, (s = 5250) (me-50 tilénkloridban) és Xmax = 259 mfj, (e = 6050) és X min = = 239 my. (s =4950) (95%-os etanolban); az infravörös abszorpciós spektrum karakterisztikus sávjai: 2,90, 5,57, 5,76, 5,91, 6,09, 6,66, 7,13, 8,12, 8,63, 9,07, 10,43 és 12,22 y. (metilénkloridban), és 3,01, 5,60, 5,82, 6,04, 55 6,08 (váll), 6,51 és 7,13 y. (ásványolajban). 1,94 g 7ß-fenilacetil-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert 100 ml abszolút metilénkloridban oldunk, az oldatot — 15°-ra lehűtjük, majd 3,86 ml abszolút piridint és foszforpentaklorid 8%-os metilén-60 kloridos oldatának 31,6 ml-ét adjuk hozzá és a reakciókeveréket 30 percen át — 10°-on és további 30 percen át — 5°-on keverjük. Az aranysárga oldatot — 20°-ra lehűtjük és 26,8 ml abszolút metanolt olyan ütemben adunk hozzá, hogy a belső hőmérséklet a — 10°-ot 65 ne haladja meg. A reakciókeveréket 1 órán át — 10°-on 18
