166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
31 166549 32 gyet 10 percig keverjük, eközben az anyag legnagyobb része oldatba megy. Ekkor az elegyet — 5°-ra lehűtjük és részletekben összesen 0,0652 g trietilamin-kéntrioxid-komplexet (op. 89—90°) adunk hozzá. Az elegyet 0°-on 5 percig és 20°-on 2 órán át keverjük. Az oldatot 0,9 mmól nátrium-a-etil-hexanoáttal kezeljük és a kivált terméket leszűrjük. A porszerű csapadékot, mely a 7ß-[N-(D-a-szulfoamino-fenilacetil)amino]-cef-3-ém-4-karbonsav dinátriumsóját tartalmazza, ahol Ac a (XLI) képletű gyököt jelenti, metilénkloriddal és dietiléterrel mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. Kitermelés: 83%. Analízis: a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, 71,5 : 7,5 : 21 arányú n-butanol-ecetsav-víz oldószerrendszer) mért Rf-érték =0,10; az ultraibolya abszorpciós spektrum (vízben): Xmax =253 mji. 26. példa Ha a 25. példa szerint járunk és a 7ß-[N-(D-a-amino-2-tienilacetil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsavat használjuk, hasonló módon kapjuk amorf por alakjában az (IB) képletnek megfelelő 7ß-[N-(D-a-szulfoamino-2-tienilacetil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsavat, ahol Ac a (XLII) képletű gyököt jelenti. Kitermelés 72%. 27. példa 0,110 g 7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 2 ml vízben szuszpendálunk, 0,0635 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldjuk és 3 ml dietiléterben oldott 0,142 g oc-szulfo-fenilacetilkloriddal 0°-on elegyítjük. A keveréket 1 órán át 0—5°-on keverjük, majd 1,5 mmól nátrium-a-hexanoáttal kezeljük és a kivált terméket leszűrjük. A terméket metilénkloriddal és dietiléterrel mossuk és a porszerű csapadékot nagyvákuumban szárítjuk. A termék az (IB) képletnek megfelelő 7ß-[N-(a-szulfo-fenilacetil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsav dinátriumsója, ahol Ac a (XLIII) képletű gyököt jelenti. Kitermelés: 39%. Analízis: a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, 67 : 10 : 23 arányú n-butanol-ecetsav-víz oldószerrendszer) mért Rf-érték -0,15—0,25. 28. példa 0,335 g 7ß-(D-a-fenilglicil)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 5°-on 15 ml vízben oldunk és 0,085 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 0,030 g formaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. A maradék a (XLIV) képletű 7ß-(5-oxo-4-fenü-l,3-diaza-l-ciklopentü)-cef-3-em-4--karbonsav. Kitermelés: 56%. Analízis: a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, 40: 24 : 6: 30 arányú n-butanol-piridin ecetsav-víz oldószerrendszer) mért Rf-érték = 0,35 29. példa 1,0 g 7ß-(D-a-fenilglicil)-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 10 ml aceton keverékéhez 0,8 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a pH-értéket 2n sósavval 2,5-re állítjuk be és a csapadékot szűrjük és szárítjuk. A színtelen termék a (XLV) képletű 7ß-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l,3-diaza-5 -l-ciklopentil)-cef-3-ém-4-karbonsav. Analízis: a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, 40 : 24 : : 6: 30 arányú n-butanol-piridin-ecetsav-víz oldószerrendszer) mért Rf-érték = 0,40. Kitermelés: 58%. 10 Az előbbi példákban említett kiindulási anyagok a következőképpen állíthatók elő: 15 ml szulfonsav-típusú ioncserélőt (H+-forma) 100 ml vízben oldott 5 ml trietilaminnal végzett kezeléssel a trietilammóniumsó-formává alakítunk, az oszlopot 15 300 ml vízzel semlegesre mossuk és 10 ml vízben oldott 2 g penicillin-G-nátriumsó oldatával kezeljük, majd vízzel eluáljuk. 45 ml térfogatú részt 0,01 Hgmm nyomáson liofilizálunk. A penicillin-G így kapott nyers trietilammóniumsóját metilénkloridban oldjuk, az ol-20 datot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott penicillin-G-trietilammóniumsót 40 ml metilénklorid és 40 ml tetrahidrofurán keverékében oldjuk, az oldatot — 10°-ra lehűtjük, 2 ml klórhangyasavas etilésztert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és en-25 nek az oldatnak 2,9 ml-ét lassan, keverés közben az előbbi oldathoz adjuk. Az elegyet 90 percen át — 5°—0° hőmérsékleten keverjük, 4 ml vízben oldott 0,395 g nátriumazidot adunk hozzá és a keveréket 30 percen át — 5°—0°-on keverjük. A keveréket 100 ml jeges vízzel 30 hígítjuk és háromszor 75 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon kapjuk az amorf penicillin-G-azidot, melynek infravörös abszorpciós spektruma (metilén-35 kloridban) a karakterisztikus sávokat 3,05, 4,71, 5,62, 5,80, 5,94, 6,69 és 8,50 (i-nál mutatja. 1,72 g penicillin-G-azidot 30 ml benzolban oldunk, 1,5 ml 2,2,2-triklóretanolt adunk hozzá és 25 órán át 70°-on keverjük. Az első 15 percben szabályszerű nit-40 rogénfejlődést észlelünk és néhány óra múlva a termék az oldatból kiválik. Az elegyet keverés közben 60 ml hexánnal hígítjuk, lehűtjük és 15 perc múlva leszűrjük. A szűrőn levő maradékot benzol és hexán 2 : 1 keverékével és hideg éterrel mossuk. így a tiszta 2,2-dimetil-45 -6ß-(N-fenilacetil-amino)-3-(N-2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-penámot kapjuk, amelynek olvadáspontja 223—223,5°; [og,0 = +172° (c = 1,018, etanolban); az infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) karakterisztikus sávjai: 3,04, 5,61, 5,77, 6,97, 6,70, 50 8,30, 9,17, 9,62 és 11,85 fi. A terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 0,03 g penicillin-G-azidot 2 ml benzolban 20 perc alatt 70°-ra melegítünk és a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 3-izocianato-2,2-dimetil-6ß-(-fenil-55 acetil-amino)-penámot kapjuk, melynek infravörös abszorpciós spektruma (metilénkloridban) a karakterisztikus sávokat 3,06, 4,48, 5,62 és 6,70 fi-nál mutatja. Ezt a vegyületet 2,2,2-triklóretanollal reagáltatva a kívánt 2,2-dimetil-6ß-(N-fenilacetil-amino)-3-(N-2,2,2-tri-60 klóretoxikarbonil-amino)-penámmá alakítjuk. 11,0 g 2,2-dimetil-6ß-(N-fenilacetilamino)-3-(N-2,2,2--triklóretoxikarbonil-amino)-penámot 240 ml vízmentes metilénklorid és 25,6 ml piridin keverékében oldjuk, ehhez az oldathoz nitrogénatmoszférában, — 10°-on 65 foszforpentaklorid 10%-os metilénkloridos oldatának 16
