166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
15 166543 16 Megjegyzések 1. Figyelmeztetés. A kénsav-hozzáadás alatt hidrogén-azid képződik. Ennek forráspontja 38—39 C°, ezért a hőmérsékletet 40 C° alatt kell tartani. Az egész kísérletet jól szellőző fülkében kell végrehajtani. 2. A vizes fázisban levő hidrogén-azid-maradék elbontása céljából lassan addig adunk hozzá nátrium-nitritet, amíg jód-papírral és/vagy vas(III)-kloriddal pozitív próbát kapunk. o-Amino-metil-fenil-ecetsav-hidroklorid (III) Visszafolyató hűtővel és mágneses keverővel felszerelt 500 ml-es gömblombíkba bermérünk 10,1 g (0,075 M) (II)-vegyületet és 100 ml tömény sósavat. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Még forrón a reakcióelegyet 5 percig 2,0 g aktív szénnel („Darco KB") kezeljük és szűrjük. A szűrletet 50—60 C°-on 15 Hgmm nyomáson, majd foszfor-pentoxid felett nagyvákuumban szárazra pároljuk (2. jegyzet). A hidrokloridot vákuumexszikkátorban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. A 188—190 C°-on olvadó tiszta termék kitermelése 11,4 g (78%). Elemzés C9 H 12 N0 2 C1 összegképletre: számított: C =53,73; H =5,97; N =6,96; Cl = 17,66%; talált: C =53,56; H =6,02; N =6,89; Cl = 17,76%. Jegyzetek 1. Eredményes átkristályosításhoz teljesen vízmentes anyag szükséges. 2. Az aceton/víz aránya változhat, függően a nyers hidroklorid víztartalmától. o-Amino-metil-fenil-ecetsav előállítása indénből (4. reakcióvázlat) 2-Indanon (2) 370 ml 80%-os hangyasav és 70 ml 30%-os hidrogén-peroxid elegyéhez keverés közben cseppenkent, 1 óra alatt, 35—40 C°-on hozzáadunk 58 g (0,5 M) indent (7). További 40 ml hangyasavval a csepegtető tölcsérben levő indén-maradékot átöblítjük a reakcióedénybe. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük, majd a hangyasav eltávolítása céljából csökkentett nyomáson (20—30 Hgmm) 40 C° alatt bepároljuk. A maradékot feloldjuk 1000 ml 10%-os kénsavban és az oldatot 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vízgőzdesztilláció útján lepároljuk. A desztilláció üteme 2 liter/óra és addig folytatjuk, amíg 7 liter párlatot fogunk fel. Ezt a desztillátumot 6 X 400 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szűrjük. A szűrletet szárazra párolva 50,2 g (76%) (2)-vegyületet kapunk 56—57 C°-on olvadó halványsárga tűkristályok alakjában. o-Amino-metil-fenil-ecetsav-ö'-laktám (3) 46 g (0,35 M) frissen előállított 2-indanon (2) és 75 ml kloroformban oldott 27 g (0,42 M) nátrium-azid lehűtött 5 szuszpenziójához cseppenkent 75 ml tömény kénsavat adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet keverés közben 30—40 C° maradjon. A hozzáadás befejezése és a hőfejlődés megszűnése után a keverést további 3 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 1 kg összezúzott 10 jégbe öntjük. A kloroformos réteget elválasztjuk és a vizes réteget 3 X 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget egyesítjük a kloroformos kivonatokkal, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 44,5 g (87%) (J?)-vegyületet kapunk 15 halványsárga prizmák alakjában; olvadáspont 146— 149 C°. o-Amino-metil-fenil-ecetsav-hidroklorid (4) 20 43,4 g (0,30 M) o-amino-metil-fenil-ecetsav-ír-laktám (3) és 140 ml 6 N sósav elegyét visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. Ezután az elegyet 1 g szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradék olajat 500 ml acetonnal 25 eldörzsölve 45 g (75%) (^-vegyületet kapunk 163—164 C° olvadáspontú színtelen lemezkék alakjában. o-Amino-metil-fenil-ecetsav előállítása o-nitro-toluol-30 ból (5. reakció vázlat) o-Nitro-fenil-ecetsav (6) 35 135 ml (körülbelül 1 M) etil-oxalát és 118 ml (körülbelül 1 M) o-nitrotoluol (5) elegyét cseppenkent, hűtés és keverés közben hozzáadjuk 300 ml abszolút etanolban oldott 23 g (1 grammatom) nátriumhoz, az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafo-40 lyatás közben 1,5 óráig forraljuk. Az elegyet lehűtjük 60 C°-ra és hozzáadunk körülbelül 500 ml vizet. Vízgőzdesztillációval eltávolítjuk a nem reagált nitro-toluolt. A maradékot 5 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A tiszta szűrlet pH-ját híg nátriumhidroxid-oldattal 45 8,9-re állítjuk be. 30—40 C°-on addig adunk hozzá 6%os hidrogén-peroxidot, amíg a reakcióelegyből vett minta nátrium-hidroxiddal meglúgosítva már nem adja a lúgos piroszőlősavra jellemző sötét színreakciót. Ezután a reakcióelegyet kevés aktív szénnel kezeljük és 50 szűrjük. A szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk és 4 X 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel (3 X 100 ml) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 55 etanol/vízből (200 ml—600 ml) átkristályosítva 81,3 g (45%) o-nitro-fenil-ecetsavat (6) kapunk; olvadáspont 140—141 C°. vco 1710 cm -1 . v NŰ2 1525, 1360 cm -1 . 60 o-Ciano-fenil-ecetsav (7) 43,4 g (0,24 M) o-nitro-fenil-ecetsav (<5) és 200 ml vízben oldott 9,6 g (0,24 M) nátrium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten 3,4 atm nyomáson 10% palládium-szén 65 katalizátorral hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű 8
