166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
M 166543 18 hidrogéngáz 4 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez hozzáadunk (hűtés közben 0 C°-on) 50 ml vízben oldott 16,6 g (0,24 M) nátriumnitritet. Az elegyet 0—3 C° között, keverés közben hozzáadjuk 80 ml tömény sósavhoz. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyhez keverés közben hozzáadjuk 16,6 g (0,12 M) kálium-karbonát 100 ml vízzel készített és lehűtött oldatát. A diazóniumsó-oldatot 0—5 C°-on, élénk keverés közben kálium(I)-réz(I)-cianid-oldathoz adjuk, mely utóbbit 40 g (0,62 M) kálium-cianidból és 28 g (0,31 M) réz(I)cianid 130 ml vízzel készített oldatából állítunk elő. Az elegyet 30 percig 0 C°-on, 1 óráig 15—20 C°-on, 1 óráig 50 C°-on keverjük és utána szobahőmérsékleten, éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 1 liter vizet adunk és szűrjük. A szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk és 3 X 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat újra extraháljuk 4X200 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. Az egyesített lúgos kivonatokat kevés aktív-szénnel kezeljük, tömény sósavval megsavanyítjuk és 3 X 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 200 ml vízzel és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 36 g nyers (7)-terméket kapunk. Benzolból átkristályOsítva 29,6 g (77%) sárgásbarna tűkristályt kapunk. Olvadáspont 121—122 C°. vCsN 2220 cm -1 . v c=0 1690 cm -1 . o-Amino-metil-fenil-ecetsav-hidroklorid (4) (i) 1,6 g (0,01 M) o-ciano-fenil-ecetsav (7), 2,5 ml etanol és 15 ml 6 N sósav elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 1 g 10% palládium-szén katalizátorral hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz 18 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva 1,6 g (80%) 161—163 C°on olvadó színtelen lemezkéket kapunk (4). A vegyület azonos a 2-indanonból Schmidt-átrendezéssel és hidrolízissel kapott hiteles mintával. (ii) 3,2 g (0,02 M) (7)-vegyület, 0,5 g 10% palládiumszén, 50 ml etanol és 25 ml 6 n sósav elegyét szobahőmérsékleten, 3,4 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz 3 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort leszűrve a szűrletet bepároljuk és a maradékot 100 ml acetonnal eldörzsölve 3,0 g (75%) 162—163 C° olvadáspontú (4)-vegyületet kapunk. (iii) 50 ml etanolban oldott 3,22 g (0,02 M) (7)-vegyületet és 25 ml 6 n sósavat szobahőmérsékleten, 3,4 atm nyomáson, 0,15 g platina-oxid-katalizátorral hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz 4 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva viszkózus olajat kapunk, melyet 150 ml acetonnal eldörzsölve 2,1 g (53%) 161—163 C° olvadáspontú színtelen lemezkét állítunk elő. (iv) 20 ml etanolban és 20 ml 6 n sósavban oldott 1,6 g (0,01 M) (7)-vegyülethez platina-oxidot (0,1 g) adunk és az oldatot légköri nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz 18 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort leszűrve a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonnal eldörzsölve 1,0 g (50%) 161—163 C° olvadáspontú (4)-vegyületet kapunk. 6-Merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin előállítása (6. reakcióvázlat) 3,6-Dihidroxi-piridazin (9) 5 315 g (3 M) hidrazin 2 liter vízzel készített forrásban levő oldatához részletekben, keverés közben 295 g (3 M) finoman elporított maleinsavanhidridet adunk. A hozzáadás befejezése után a melegítést 4 óráig folytat-10 juk, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 285 g (85%) (P)-vegyületet kapunk tömör, oszlopszerű kristályok alakjában. Olvadáspont :>290 C°. 15 3,6-Diklór-piridazin (10) 150 g (1,33 M) (P)-vegyületet és 250 mg foszforil(V)-kloridot a nedvességtől védve 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A fölös foszforil(V)-kloridot csökken-20 tett nyomás alatt eltávolítjuk és a sötét színű maradékot 1 kg összezúzott jégbe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel tömörítjük. További termékkiválást kapunk, ha az anyalúgot 5 X 300 ml kloroformmal extraháljuk, a kivonatot 1 g szénnel kezeljük és az oldószert lepárol-25 juk. A kapott termékeket egyesítjük, feloldjuk 500 ml kloroformban, újra 1 g szénnel kezeljük és bepároljuk. 165 g (83%) (70)-terméket kapunk finom tűkristályok alakjában. Olvadáspont 60—61 C° (leforrasztott csőben). 30 3-Klór-6-hidrazino-piridazin (11) 40 g (0,27 M) 3,6-diklór-piridazín (10) és 40 ml 80%-35 os hidrazin-hidrát elegyét 80 ml etanolban 1 óráig viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. 39 g (100%) 114—115 C°-on olvadó (//)-vegyületet kapunk. 6-Klór-tetrazolo[4,5-b]piridazin (12) 100 ml 15%-os ecetsavban oldott 25,7 g (0,174 M) 45 (i/)-vegyülethez 5—10 C°-on, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 13,8 g (0,2 M) nátrium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatát. A keverést 1 óráig folytatjuk a fenti hőmérsékleten. A képződött csapadékot leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. 17,02 g (72)-ve-50 gyületet állítunk elő. További termékkiválást kapunk, ha a szűrletet bepároljuk, összes kitermelés 18,32 g (64%). Olvadáspont 104—105 C°. 55 6-Merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin (13) 21,3 g (0,137 M) (/2)-vegyület és 200 ml etanolban oldott 20 g (0,25 M) kálium-hidrogén-szulfid elegyét 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk és a kismennyi-60 ségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletet híg sósavval pH l-ig megsavanyítva (^-termék válik ki színtelen tűkristályok alakjában; ezeket szűréssel tömörítjük, 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 9,80 g (47%). Olvadáspont 140—141 C° 65 (bomlás). 9
