166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

7 Különösen értékes blokkoló csoport a proton, mint a d képletű vegyületben, vagy (J-diketon vagy ß-ketoeszter, mint az 1 123 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3 325 479 és 3 316 247 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint, például acetecetsav-metil-észter vagy (3-ketoamid, mint a 71/24714 számú japán szabadalmi leírásban (Farmdoc 47,321S), mely esetben a blokkolt aminocsoportot tartalmazó savat előnyösen vegyes anhidriddé alakítjuk át, például klórhangyasav-etilészterrel, mielőtt a II képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatnánk a kívánt I képletű termék előállítása céljából, a blokkoló csoport lehasítása után. Mint fentebb említettük, a III általános képletű vegyületben az oldallánc szabad aminocsoportját a II képletű vegyülettel történő összekapcsolási reakció folyamán blokkoljuk, majd a blokkoló csoportot eltávolítjuk a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából; a terc-butoxi-karbonil-csoportot például hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel, a karbobenzil-oxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftkarbonil-csoportot cinkporral jégecetes közegben és az l-karbetoxi-l-propenil-2-csoportot előnyösen hangyasavas kezeléssel távolíthatjuk el. Nyilvánvaló, hogy az aminocsoport blokkolására más, funkció tekintetében egyenértékű vegyületeket is használhatunk és ezek is beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A II képletű vegyülethez kapcsolandó III általános képletű sav funkciós ekvivalensei közé tartoznak a megfelelő savanhidridek, beleértve a vegyes anhidrideket és különösen erősebb savakból, mint karbonsavak kisszénatomszámú alifás monoésztereiből, vagy alkil- és arilszulfonsavakból és térbelileg jobban gátolt savakból, mint difenil-ecetsavból előállított vegyes anhidrideket. Ezenfelül savazidot, aktív észtert vagy tioésztert (például p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, tiofenol, tioecetsav) is használhatunk, vagy magát a szabad savat is hozzákapcsolhatjuk a II képletű vegyülethez, miután a szabad savat először N,N'-dimetil-klór-formimínium-kloriddal reagáltattuk (lásd az 1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, valamint Novak és Weichett közleményét: Experientia XXI, 6, 360,1965), vagy enzimeket, vagy N,N'-karbonil-diimidazolt, vagy N,N'-karbonil-ditiazolt (lásd a 63/2684 számú délafrikai szabadalmi leírást), vagy karbodiirmd-reagenst (különösen N,N'-diciklohexil-karbodiimidet, N,N'-diizopropil-karbodiimidet vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfolino-etii)-karbodiimidet használva; lásd Sheehan és Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, 1067 1955), vagy alkil-amin-vegyületet (lásd R. Buijle és H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3, 582, 1964), vagy izoxazóliumsó-reagenst (lásd R. B. Woodward, R. A. Olofson és H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010, 1961), vagy keténiminvegyületet alkalmazva (lásd C. L. Stevens és M. E. Mond, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4065). Savkloriddal egyenértékű egyéb vegyület a megfelelő azolid, vagyis a megfelelő sav olyan amidja, amelyben az amid-nitrogén félaromás, 5-tagú, legalább két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű tagja, azaz imidazol-, pirazol-, triazol-,"benzimidazol-, benzotriazolgyűrűé és helyettesített származékaié. Azolidok előállításának általános módszere szerint például N,N-karbonil-diimidazolt ekvimolekuláris arányban, szobahőmérsékleten, karbonsavval reagáltatunk tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetil-formamidban, vagy hasonló közömbös 166543 o oldószerben; így karbonsav-imidazolidot kapunk gyakorlatilag mennyiségi kitermeléssel, széndioxid-felszabadulás és 1 mól imidazol képződése mellett. Dikarbonsavból kiindulva diimidazolidot kapunk. Az imidazol-5 melléktermék kicsapódik és elkülöníthető, és az imidazolid izolálható, de ez nem feltétlenül szükséges. A cefalosporinok előállításának ezen reakciói és a képződött cefalosporinok izolálásának módszerei jól ismertek. A fentiekben említettük, hogy enzimeket is használ-10 hatunk a blokkolt aminocsoporttal rendelkező savnak a II képletű vegyülettel történő összekapcsolásánál. Az ilyen eljárások közé tartozik észterek, például metil-észterek használata, melyekből a szabad sav számos mikroorganizmus enzimjével előállítható; ilyen mikro-15 organizmusokat írnak le például T. Takahashi és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc, 94(11), 4035—4037 (1972) és T. Nara és munkatársai, J. Antibiotics (Japan), 24 (5) 321—323 (1971). A fent leírt összekapcsoló és a blokkoló csoportot el-20 távolító reakciók végrehajtása után az IB képletű ikerion-szerkezetű terméket szükség esetén IC képletű dimetil-szulfonát-nátriumsóvá alakíthatjuk át. Az ikerion-szerkezetű cefalosporánsav dimetil-szulfonát-származékká való átalakítását ismert módszerekkel hajthatjuk 25 végre. Előnyben részesített módszer szerint az ikeriont nátrium-formaldehid-biszulfittal (vagy ennek forrásával, például nátrium-biszulfittal és formaiinnal) és vízzel reagáltatjuk erős nátrium-bázis, például nátrium-2-etil-hexanoát jelenlétében. A fenti elegyet szobahőmérséklet 30 fölé, például 40 C°-nál magasabb hőmérsékletre, előnyösen 40—45 C°-ra melegítjük rövid időn keresztül, amíg a kívánt termék oldata létrejön. A terméket szilárd alakban kicsapás útján nyerjük ki, például vízoldható, teljesen vízmentes oldószer, előnyösen alkohol, mint etanol 35 vagy izopropanol hozzáadása által. Más módszer szerint az ikerion-terméket ismert eljárásokkal nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható sókká vagy könnyen hidrolizáló észterekké alakíthatjuk át. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy I képletű vegyü-40 leteket úgy is előállíthatunk, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat vagy ennek sóját a kívánt 7-helyzetben először savval, vagy ennek funkciós ekvivalensével acilezzük, és utána a 3-acetoxi-csoportot 6-merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazinnal kiszorítva a kívánt termékhez jutunk. Az el-45 járás fenti változata is beletartozik a találmány oltalmi körébe. Embernél baktériumok okozta fertőzések kezelésében a találmány szerinti vegyületeket az antibiotikumos kezelés szokásos módszere szerint parenterálisan adagol-50 juk, napi 5—200 mg/kg, előnyösen napi 5—20 mg/kg mennyiségben, elosztott dózisokban, például napi 3—4 alkalommal. A beadandó dózis-egységek például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak alkalmas, fiziológiailag elfogadható hordozók vagy kötőanyagok 55 kíséretében. Az adagolási egységek folyékony készítmények, mint oldatok vagy szuszpenziók. Kiindulási anyagok 60 (1. reakcióvázlat) Metil-o-bróm-metil-fenil-acetát Metil—o-metil-fenil-acetát (82,0 g, 0,5 M), N-bróm-szukcinimid (89,0 g, 0,5M), benzoil-peroxid (1,0 g) és 65 szén-tetraklorid (800 ml) elegyét visszafolyatás mellett 4