166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
166543 10 2 óráig forraljuk és közben 750 wattos fényforrással megvilágítjuk. A szukcinimidet szűréssel elválasztjuk, az oldószert a szűrletből eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztillálva 90,1 g (74%) terméket kapunk; forráspont 95—105 C/0,4 Hgmm. 5 NMR (mágneses magrezonancia) (CC1 4): szingulettek 2-85 (4H), 5,50 (2H), 6,31 (2H) és 6,38 (3H) S-nál. o-Azido-metil-fenil-ecetsav o-Amino-metil-fenil-ecetsav 10 Metil-o-bróm-metil-fenil-acetát (90,1 g, 0, 371 M), nátrium-azid (26,0 g, 0,4 M) és 10% vizes aceton (750 ml) elegyét szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a ma- 15 radékot éterrel (300 ml) és vízzel (100 ml) kezeljük. Az éteres oldat szárítása és bepárlása után kapott nyers metil-o-azido-metil-fenil-acetátot (74,8 g) feloldjuk 150 ml metanolban. Az oldatot jég között lehűtjük és 150 ml 3n metanolos nátrium-hidroxiddal kezeljük. Az ele- 20 gyet szobahőmérsékleten 1 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot megsavanyítjuk, a terméket szűréssel öszegyűjtjük, szárítjuk és etil-acetát/n-hexánból átkristályosítva 49,5 g (70%) savat kapunk. Olvadáspont 116-118 C° 25 NMR (CDCI,): éles szingulettek 8 2,57 (4H), 5,63 (2H) és 6,28 (2H)-nál; yTM*1 = 2100 és 1700 cm" 1 . Elemzés C9 H 9 N 3 0 2 összegképletre: számított: C=56,3; H=4,75; N =21,98%; talált: C =56,37; H =4,65; N =21,74%. 30 35 o-Azido-metil-fenil-ecetsav (9,6 g, 0,05 M), szénre lecsapott 10% palládium (2,5 g), metanol (150 ml) és 1 n sósav (50 ml) elegyét 2 atm nyomáson 3,5 óráig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, csökkentett nyomáson körülbelül 30 ml térfogatra bepároljuk és éterrel extra- 40 háljuk. Az éteres kivonatból 1—2 g szennyezett kiindulási anyagot nyerünk vissza. A vizes oldat pH-ját híg ammónium-hidroxiddal 5,0-re állítjuk be és jég között lehűtjük. A fehér, szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, egymás után jeges vízzel, metanollal és éterrel 45 mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Kitermelés 5,4 g (65%), olvadáspont 179— 181 C° (bomlás). NMR (CF 3C0 2 H): 8 2,54 (3, 4H), 5,48 (q, 2H) és 6,00 (s, 2H). 50 o-terc-Butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-ecetsav Trietil-amint (14,4 g, 0,134 M) adunk o-amino-metil- 55 -fenil-ecetsav (10,3 g, 0,0624 M) és 100 ml víz jéghideg szuszpenziójához, majd hozzáadunk tetrahidrofuránban (75 ml) oldott terc-butoxi-karbonil-azidot (11,4 g, 0,08 M). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük, majd a tetrahidrofurán nagy részét csökkentett 60 nyomás alatt eltávolítjuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, 125 ml etil-acetáttal rétegezzük és jeges hűtés közben a pH-t híg sósavval 3,5-re állítjuk be. Az etil-acetátos oldatot megszárítjuk, bepároljuk és a szilárd maradékot etil-acetát/n-hexánból (1:1) átkristályosítva 14,4 g 65 (87%) fehér tűkristályt kapunk. Olvadáspont 114-116 C°. Elemzés C14 H 19 N0 4 összegképletre: számított: C =63,39; H=7,22; N = 5,28%; talált: C =63,44; H=7,21; N = 5,42%. 2,4-Dinitro -fenil -o -terc-butoxi -karbonil -amino -fenil --acetát N,N'-Diciklohexil-karbodiimidet (1,0 g, 0,005 M) adunk 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott o-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-ecetsavhoz (1,33 g, 0,005 M) és 2,4-dinitro-fenolhoz (0,92 g, 0,005 M). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óráig, majd a kicsapódott N,N'-diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk. Az oldószert a szűrletből eltávolítva aktív észtert kapunk viszkózus sárga olaj formájában. o-terc-Butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-ecetsavat kvantitatív kitermeléssel állíthatunk elő terc-butoxi-karbonil-azidból és aminosavakból, bázisként trietil-amint használva. A butoxi-karbonil-aminosavat tionil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin (metilén-klorid-oldószerben) vagy piridin (benzol-oldószerben) jelenlétében; a képződött butoxi-karbonil-acil-kloridot közvetlenül összekapcsolhatjuk az f általános képletű vegyülettel — ahol R fentebb megadott jelentésű — metilén-klorid-oldatban trietil-amin jelenlétében. A védőcsoportot ezután hideg trifíuor-ecetsavas kezeléssel eltávolíthatjuk. Pontosan 200 g 7-amino-cefalosporánsavat (7-ACA) 500 ml acetonban szuszpendálunk és egy adagban hozzáadunk 500 ml acetonban oldott 240 g p-toluolszulfonsavat. Szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd az elegyet diatómaföldön („Super Cel") átszűrjük és a szűrőagyat 150 ml acetonnal mossuk (az oldhatatlan anyag súlya körülbelül 30 g). Ezután 80 ml vizet adunk a szűrlethez; keverés közben és a lombik belsejét üvegbottal kavargatva p-toluolszulfonátsó kristályosodik ki. A szuszpenziót só—jég fürdőben 30 percig keverjük és hidegen leszűrjük. 2 X 200 ml hideg (0 C°) acetonnal mossuk és levegőn megszárítjuk; a kitermelés 250 g só. A kapott sót visszaalakítjuk szabad vegyületté. A 7-ACA p-toluolszulfonátsóját 2 liter metanolban keverjük és az oldhatatlan anyagot „Super Cel"-en átszűrjük. A szűrletet 5 literes 3-nyakú lombikba töltjük és hozzáadunk 2 liter vizet. Ezután hűtés közben, tömény ammóniumhidroxid hozzáadásával, a pH-t 4-re állítjuk be és a szuszpenziót 1 óráig 0 C°-on keverjük. A terméket szűréssel összegyűjtjük és 2 X100 ml vízzel (0 C°) és 3 X 1 liter acetonnal (szobahőmérsékletű) mossuk. Levegőn megszárítva 145 g 7-ACA-t kapunk. Az o-amino-metil-fenil-ecetsavat 2-indanon-oximból Beckmann-átrendezéssel és a keletkezett laktam hidrolízisével állítjuk elő a 2. reakcióvázlat szerint [J. Org. Chem., 9, 380—391 (1944) és 28, 2797—2804 (1963)]. Anyagok Súly, g Térfogat, ml Mó 2-Indanon-oxim 1000 6,78 Foszfor-pentaklorid 1482 7,13 Kloroform 56 600 10% NaOH-oldat 680 „Darco KB" aktív szén 1000 5
