166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
21 166543 22 vadó tűkristályok alakjában. A termék ß-tetralonbol Schmidt-átrendezéssel és hidrolízissel kapott hiteles mintával azonos; I. L. Knunyants és B. P. Fabrichnyi, Doklady Acad. Nauk SSSR, 68, 523 (1949); C.A. 44, 1469d (1950). ß-[o-(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-propionsav 1,08 g (5 mM) ß-(o-amino-metil-fenil>propionsav-hidfoklorid és 1,71 g (17 mM) trietilamin 8 ml vízzel készült jéghideg oldatához cseppenként, keverés közben hozzáadunk 6 ml tetrahidrofuránban oldott 1,07 g (17 mM) terc-butoxi-karbonil-azidot. A keverést 19 óráig folytatjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A tetrahidrofurán eltávolítása céljából a reakcioelegyet bepároljuk, 50 ml éterrel mossuk, híg sósavval pH 3-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (3 X 100 ml). Az egyesített kivonatokat vízzel (50 ml) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva ß-[o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-propionsavat kapunk színtelen kristályok alakjában, melyeket szűréssel összegyűjtünk. Etil-acetát/n-hexánból (1:1, 200 ml) átkristályosítva 117—117,5 C°-on olvadó finom tűkristályokat kapunk. Kitermelés 1,01 g (73%). IR: }S 3380, 1690, 1530, 1280, 1170 cm"1 . NMR: S^« 1,40 (9H, s, terc-butil-H), 2,4—3,1 (4H, m, CH2—CH 2 — CO), 4,25 (2H, d, 6 Hz, CH2—N), 7,10 (4H, s, fenil-H), 8,40 (2H, br-s, NH és COOH). Elemzés C15 H 21 N0 4 összegképletre: számított: C =64,50; H =7,58; N =5,01%; talált: C = 64,64; H = 7,56; N = 5,08%. 2,4-Dinitro-fenil-[ß-o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-propionát 0,98 g (3,5 mM). ß-[o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-propionsav és 0,65 g (3,5 mM) 2,4-dinitro-fenol 15 ml száraz etil-acetáttal készített hideg (5 C°) oldatához hozzáadunk 0,72 g (3,5 mM) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött N,N'-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és etil-acetáttal (10 ml) mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal és szárazra pároljuk. 2,4-Dinitro-fenil-[ß-o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-propionátot kapunk sárga olaj formájában. vg£0 1770, 1710 cm -1 . Ezt az aktív észtert további tisztítás nélkül használjuk cefalosporánsav-származékok előállítására. A következő példák bemutatjápLa találmányt anélkül, hogy a találmány e példákra korlátozódna. Minden hőmérsékletet C°-ban adunk meg. A 7-amino-cefalosporánsavat 7-ACA-val rövidítjük; —ACA— jelentése a g szerkezeti képletnek felel meg és így a 7—ACA mint H—ACA—O—C—CH3 írható le. Az előnyben részesített kivitelezési alak leírása 1. példa (7. reakcióvázlat) 5 7-Amino-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása (8. reakcióvázlat) 10 7-Amino-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (14) (i) 9,56 g (0,062 M) (73)-vegyület és 10,42 g (0,124 M) nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml vízzel készült meleg 15 (50—60 C°) oldatához óvatosan 16,86 g (0,062 M) 7-ACA-t adunk és az elegyet 30 percig 80—85 C°-on tartjuk. A fel nem oldódott anyag oldása céljából körülbelül 7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük 20 és a szűrletet híg sósavval pH 6-ig megsavasítjuk. A csapadékot szűréssel tömörítjük, vízzel mossuk, levegőn, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 14,47 g (64%) (iO-vegyületet kapunk. Olvadáspont 248—250 C° (bomlás). 25 (ii) 16,8 g (0,11 M) (/5)-vegyület és 18,48 g (0,22 M) nátrium-hidrogén-karbonát 1 liter foszfátpufferrel (pH 6,4) készített oldatát keverés közben 50 C°-ra melegítjük és az oldathoz részletekben hozzáadunk 30 g (0,11 M) 7-ACA-t. Az elegyet 2,5 óráig 80 C°-on melegítjük, majd 30 lehűtjük szobahőmérsékletre. A kivált (74)-vegyületet szűréssel összegyűjtjük, alaposan átmossuk 200 ml vízzel és levegőn megszárítjuk. További termékkiválást kapunk, ha a szűrletet és a mosófolyadékot hígított sósavval pH 5-ig megsava-35 nyitjuk. Összes kitermelés 32,9 g (83%). Olvadáspont 245—250 C° (bomlás). IR: v£Jx r 1800, 1615, 1538, 1360 cm" 1 . UV (ultraibolya): X^faHCO ° 237 nm (s 19 500), 275 nm (s 12 000), 310 nm (sh) (s 5700). 40 NMR: 8°£+K' co * 3,35 (1H, d, 18 Hz, 2—H), 3,76 (1H, d, 18, Hz, 2—H), 4,00 (1H, d, 10 Hz, 3—CH2 ), 4,48 (1H, d, 10 Hz, 3—CH 2 ), 4,93 (1H, d, 4Hz, 6—H), 5,32 (1H, d, 4 Hz, 7—H), 7,46 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H), 8,18 45 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H). Elemzés C12 H 11 N 7 0 3 S 2 összegképletre: számított: C = 39,44; H = 3,03; N = 26,83; S = 17,55% talált: C = 39,19; H =2,71; N = 26,84; S = 17,35% terc-Butoxi-karbonil-azid (IS) 100 g (0,76 M) terc-butil-karbonát 87 g jégecettel és 120 ml vízzel készült oldatát 40 perc alatt hozzáadjuk 55 50 ml vízben oldott 60 g (0,85 M) nátrium-nitrithez, miközben a hőmérsékletet 10—15 C°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keverést további 30 percig folytatjuk a fenti hőmérsékleten. Az elegyhez 5 X 100 ml metilén-kloridot adunk. Az egyesített szerves kivonatokat 60 100 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson, 40—45 C°-os vízfürdőn lepároljuk. A maradék azidot 45 C°-on 20 Hgmm nyomáson desztilláljuk. Ki-65 termelés 92,7 g (84%). 11
