166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
23 166543 24 o-(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil-ecetsav (16) 70 g (0,35 M) o-amino-metil-fenil-ecetsav-hidroklorid (4) és 116 g (1,15 M) trietil-amin 400 ml vízzel készült oldatához cseppenként, keverés közben hozzáadunk 300 ml tetrahidrofuránban oldott 64 g (0,45 M) terc-butoxi-karbonil-azidot (75). A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a keverést 20 óráig folytatjuk. A tetrahidrofuránt 40 C°-on lepároljuk és a vizes oldatot 200 ml éterrel mossuk, rárétegzünk 200 ml etilacetátot és 0 Cc-on hígított sósavval pH 3-ig megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget 4 X 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml n-hexánnal kezelve 87,9 g (95%) (76)-vegyületet kapunk színtelen, 114—116 C°-on olvadó tűkristályok alakjában. 2,4-Dinitro-fenil-o-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-acetát (17) Diciklohexil-karbodiimidet (17,72 g, 0,086 M) adunk egy részletben o(-terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil-ecetsav (16) (22,73 g, 0,086 M) és 250 ml tetrahidrofuránban oldott 2,4-dinitro-fenol (15,82 g, 0,086 M) elegyéhez. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson 50 C° alatt bepárolva viszkózus, sárga olajat kapunk, melyet n-hexánnal (150 ml) eldörzsölve (77)-vegyületet állítunk elő sárga tűkristályok alakjában. Kitermelés 34,9 g (94%). Olvadáspont 76—77 C°. IR: v££ 3340, 1785, 1685, 1610, 1540, 1530, 1500, 1340 cm"1 . Elemzés C20 H 2 iNgO 8 összegképletre: számított: C =55,68; H =4,91; N =9,74%; talált: C = 55,70; H =5,05; N =9,93%. 7-(o-terc-Butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav (18) 150 ml tetrahidrofuránban oldott 20,26 g (0,047 M) (77)-vegyülethez egy részletben, 0—5 C°-on hozzáadjuk 14,40 g (0,039 M) (70-vegyület és 19,19 g (0,19 M) trietil-amin 150 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 óráig keverjük és csökkentett nyomáson, 30 C° alatt eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A vizes maradékot 2 X 200 ml éterrel mossuk, hígított sósavval pH 2-ig megsavanyítjuk és 5 X 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 2 X 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Az oldószert lepárolva halványsárga olajat kapunk, melyet éterrel eldörzsölve 13,89 g (58%) (7S)-vegyületet állítunk elő. Olvadáspont 166—173 C° (bomlás). IR:v^x r 1770,1710,1690,1535,1370,1255,1170 cm-1 . Elemzés C26 H 28 N 8 0 6 S 2 • Ha O összegképletre: számított: C = 49,51; H = 4,79; N = 17,77; S = 10,17%; talált: C =49,58; H =4,15; N = 17,41; S= 10,14% 5 C =49,65; H =4,59; N = 17,66%. 7-(o-Amino-metil-fenil-acetamido-3-tetrazolo[4,5-b] 10 piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (20) 20 ml trifluor-ecetsavhoz egy részletben hozzáadunk 13,80 g (0,022 M) (75)-vegyületet és az elegyet 45 percig 10 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez 300 ml étert adva 15^ (20)-vegyületet kapunk trifluor-acetát alakjában, melyet szűréssel tömörítünk és éterrel mosunk. A trifluor-acetátot 20 ml vízben oldjuk, és ammónium-hidroxiddal a pH-t 5-re beállítva gumiszerű olaj formájában ikerionszerkezetű vegyületet kapunk; dekantálással elválaszt-20] juk és vízzel eldörzsöljük. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, 20 ml vízzel, majd 200 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 5,15 g (45%) tiszta, bár amorf (20)-vegyületet kapunk. 25] A (20)-vegyület átkristályosítása: az amorf port 60—70 C°-on, élénk keverés közben feloldjuk 400 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban. Az oldatot kevés aktív szénnel kezeljük. A szűrletet lehűtjük, a lombik belsejét üvegbottal kaparjuk és éjszakán át hűtőszek-30 rényben állni hagyjuk. 2,27 g (20)-vegyületet kapunk finom tűkristályok alakjában. Olvadáspont 190—193 Cc (bomlás). Elemzés C21 H 20 N 8 O 4 S 2 • 11H 2 0 összegképletre: 35 számított: C =46,74; H =4,30; N =20,77; S = 11,89%; talált: C =46,18; H =3,08; N =20,93; S = 12,03%; C = 46,37; H = 3,88; N = 20,23%. 2. példa (9. reakcióvázlat) Nátrium-o-(l -etoxi-karbonil-1 -propén-2-il-amino-metil)-fenil-acetát (19) 50 Alkoholos nátrium-etoxid-oldathoz (5,75 g/0,25 atom/ fémnátrium és 500 ml abszolút etanol) hozzáadunk 41,26 g (0,25 M) o-amino-metil-fenil-ecetsavat [utóbbit a (<0-vegyület hidrokloridjából vizes ammóniával való semlegesítéssel állítjuk elő], majd 32,5 g (0,25 M) etil-55 -acetoacetátot. Az elegyet 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk, aktív szénnel kezeljük és diatómaföldön („Dicalite") átszűrjük. A szűrőágyat 200 ml forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat közel szárazra pároljuk. 0 C°-ra lehűtve (7P)-ve-60 gyületet kapunk színtelen tűkristályok alakjában; ezeket szűréssel tömörítjük, 200ml etanollal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. A szilárd (19)vegyület súlya 44,51 g. Az anyalúgot bepárolva további (7P)-vegyület válik ki. Összes kitermelés 56,51 g (76%). 65 Olvadáspont 231—232 C° (bomlás). 12
