166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására
19 166539 20 a vizes fázisra éter-ecetsav elegyet rétegezünk és 1,5 pH-ig savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, 1 órán keresztül 0 C°-on magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk és a penicillin-nátriumsót metanoltartalmú éteres nátrium-2--etilhexanoát-oldattal kicsapjuk. Hozam: 3,2 súlyrész. ß-laktamtartalom: 81,9%. Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T(ppm): 2,4—2,85 (5H), 4,4—4,8 (3H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,3—6,7 (2H) 8,3—8,8 (9H). D-a-[(3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-fenilecetsav [(63) képletű vegyület] 5,5 súlyrész D-bisz-trimetilszilil-a-aminofenilecetsav 40 térfogatrész tetraklórmetánban készített oldatához kb. 0 C°-on hozzáadunk 4,5 súlyrész 3-etilszulfonilimidazolidin-2-on-l-karbonilkloridot, majd az elegyet 4 órán keresztül 20 C°-on állni hagyjuk. Ezután az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot mozsárban 1 n sósavoldattal alaposan eldörzsöljük. A szilárd terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 102 C°, az olvadás után ismét megszilárdult terméké: 211 C° (fűtőblokkon mérve). Hozam: 6,0 súlyrész. Elemzés: Számított: C% =47,1; H% =6,3; N% =9,7; S% =7,4; talált: C% =47,1; H% =5,7; N% =9,7; S%=7,6. Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T(ppm): 2,6 (5H), 4,6 (1H), 6,1 (4H), 6,3—6,7 (2H), 8,5—8,7 (3H). Az elemzési értékek kiszámításánál 1 mól izopropanoltartalmat és 1 mól víztartalmat vettünk figyelembe. 3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-1 -il-karbonilklorid [(64) képletű termék] A vegyületet 3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on és foszgén reakciójával állítottuk elő diklórmetán oldószerben, piridin jelenlétében 20 C°-on végzett reakcióval. A termék olvadáspontja: 174 C°. Elemzés: Számított: C% =29,9; H% =3,8; N% = 11,6; S% = 13,3; Cl0 // =14,8; talált: C% =30,1; H% =3,8; N% = 11,8; S% = 13,3; Cl%= 14,7. Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T(ppm): 5,5—6,1 (4H), 6,2—6,65 (2H), 8,4—8,75 (3H). l-etilszulfonil-imidazolidin-2-on [(65) képletű vegyület] Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy moláris menynyiségű imidazolidin-2-ont 150—180 C°-on sósavfejlődés megszűnéséig szintén moláris mennyiségű etilszulfonilkloriddal reagáltatunk. A nyersterméket tisztítás céljából forró benzollal, acetonnal és etilacetáttal extraháljuk, majd aktívszén jelenlétében acetonból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 114 C°. Elemzés: Számított: C% = 33,7; H% =5,7; N% = 15,7; S% = 18,0; talált: C% =33,1; H% =5,7; N% = 16,3; S% = 17,7. 10 Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 5,9—6,7 (6H), 8,5—8,8 (3H). 5 12. példa D-a-[(3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsó [(66) képletű vegyület] 10 8,6 súlyrész D-bisz-trimetilszilil-a-amino-femlecetsav diklórmetánban készült oldatát lehűtjük 0 C°-ra, majd 7,0 súlyrész 3-etilszulfoml-irnidazolidin-2-on-l-karbonilklorid 15 térfogatrész diklórmetánban készült elegyét csepegtetjük hozzá további hűtés közben. Az elegyet éj-15 szakán át 0 C°-on állni hagyjuk, másnap 5,0 súlyrész tetrametilklórformamidiniumklorid 15 súlyrész térfogatrész diklórmetánban készült elegyét adjuk az elegyhez és 1 órán keresztül 0 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 8,2 súlyrész 6-aminopenicillánsav 85 térfogatrész 20 80%-os vizes tetrahidrofuránban készült elegyéhez csepegtetjük. A 0 C°-ra lehűtött 6-aminopenicillánsav-oldat pH-ját híg sósavval előzetesen 2,5-re állítjuk be és a reakcióelegy adagolása közben híg nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával szintén ezen az értéken tartjuk. Az elegyet 25 az adagolás befejeztével 1 órán keresztül 0 C°-on keverjük, miközben — szükség esetén — további nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával biztosítjuk az elegy 2,5-ös pH-értékét. A fenti idő után az elegy pH-ját 7,0-ra állítjuk be, a szerves oldószereket vákuumbepárlással 30 eltávolítjuk és a penicillin-nátriumsót az előző példában ismertetett módon elkülönítjük. Hozam: 8,0 súlyrész. (3-laktámtartalom: 58%. 35 13. példa «-[(3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-p-klórbenzil-penicillin-nátriumsó [(67) képletű ve-40 gyület] A vegyületeket all. példában ismertetett módon állítottuk elő 4,5 súlyrész «-[(3-etil-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-p-klórfenilecetsav, 2,3 45 súlyrész tetrametilklórformamidiniumklorid, 1,3 súlyrész N-metilmorfolin és 3,2 súlyrész 6-aminopenicíllánsav kiindulási anyag felhasználásával, a 6-aminopenicillinsavat azonban nem 3 perc, hanem 6 perc után adtuk a reakcióelegyhez. 50 Hozam: 4,4 súlyrész. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm-1 ): 3300, 1765, 1670, 1600, 1500—1520, 1260, 1130. a-[(3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonil-55 amino]-p-klórfenilecetsav [(68) képletű vegyület] 11,0 súlyrész p-klór-a-aminofenilecetsav 110 térfogatrész 50%-os vizes dioxánban készített szuszpenziójához hozzáadunk a sav oldásához éppen szükséges mennyiségű tömény nátriumhidroxid-oldatot, majd az elegy pH-60 ját híg sósavval keverés közben 7,5—8,0 értékre állítjuk be. Ezután 0 C°-on 13,0 súlyrész 3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-karbonilkloridot adunk részletekben az elegyhez és a keverék pH-ját híg nátriumhidroxid-oldattal 7,5—8,0 értéken tartjuk. Az adagolás után az elegyet 65 addig keverjük, amíg a 7,5—8,0 pH-érték tartásához
