166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására
15 166539 16 Hozam: 72%. ß-laktamtartalom: 66%. Elemzés: Számított: C% =44,1; H% =4,7; N% =11,5; S% = 10,6; talált:' C% =43,5; H% =5,5; N% = 11,5; S%=20,1. Infravörös spektrum: sávok (cm"1 ): 3310, 1760, 1722, 1665, 1602, 1168 Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 2,5 (5H), 4,35—4,8 (3H), 5,8 (IH), 6,2 (4H), 6,7 (3H), 8,4 (6H) Az elemzési értékek kiszámításánál 3% víztartalmat és 2% nátrium-2-etilhexanoát-tartalmat vettünk figyelembe. 5. példa D,L-a-[(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-il)-karbonilamino]-2,6-diklór-benzilpenicillin-nátriumsó [(54) képletű vegyület] A fenti penicillinszármazékot az 1A. példában ismertetett eljárással állítottuk elő 7,0 súlyrész D,L-a-[(3--metilszulfonil-imidazolidin-2-on-1 -il)-karbonilamino]-2,6-diklórfenilecetsav, 3,2 súlyrész tetrametilklórformamidiniumklorid és 4,3 súlyrész 6-aminopenicillánsav kiindulási anyag felhasználásával. A szubsztituált fenilecetsavszármazékot és a tetrametilklórformamidinium-kloridot azonban nem az 1A. példában előírt hőmérsékleten ( -40 C°-on), hanem -20 C°-on reagáltattuk egymással. Hozam: 77%. ß-laktamtartalom: 61,5%. Elemzés: Számított: C% =38,5; H% =4,0; N% = 10,0 S% =8,7; Cl%= 12,2; talált: C% = 36,0; H% = 4,0; N% = 10,5; S% = 9,3 ;C1% = 12,6. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm-1 ): 3310, 1764, 1720, 1678, 1607, 1512, 1255, 1167. Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 2,5—2,9 (3H), 3,8 (IH), 4,45 (2H) 5,8 (IH), 6,15 (4H), 6,7 (3H), 8,3—8,6 (6H). Az elemzési értékek kiszámításánál 62% penicíllintartalmat, 30% [(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-2,6-diklór-fenuecetsav-nátriumtartalmat, 4,0% nátrium-2-etilhexanoát-tartalmat és 3,6% víztartalmat vettünk figyelembe. Ezeket az anyagtartalmakat a nyerstermék mágneses magrezonanciaspektrumából állapítottuk meg. A nyerstermék vizes oldatának frakcionált savanyításával tiszta penicillin-származék készíthető. 6. példa A) lépés: L-a-[(3-acetil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-benzil-penicillin-nátriumsó [(55) képletű vegyület] Ezt a penicillin-származékot az 1A. példában ismertetett eljárással állítottuk elő 5,0 súlyrész L-a-[(3-acetil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-fenilecetsav, 3,1 súlyrész tetrametilklórformamidiniumklorid és 4,3 súlyrész 6-aminopenicillánsav kiindulási anyag felhasználásával. 5 Hozam: 74%. ß-laktamtartalom: 75%. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm-1 ): 3305, 1765, 1730, 1675, 1605, 1520, 1258. Mágneses magrezonanciaspektrum: 10 Eltolódások, T (ppm): 2,4—2,8 (5H), 4,5—4,8 (3H), 5,8 (IH), 6,22 (4H), 7,5 (3H), 8,4 (6H). B) lépés: 3-acetil-imidazolidin-2-on-l-karbonilklorid 15 [(56) képletű vegyület] 20 súlyrész N-acetil-imidazolidon-2-t 25 súlyrész trietilamin és 150 térfogatrész száraz benzol elegyével elegyítünk, majd 30 perc alatt szobahőmérsékleten keve-20 rés közben 40 térfogatrész benzolban oldott trimetilklórszilánt adunk az elegyhez. Az elegyet nedvesség kizárása mellett 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd lehűtjük, a kivált 22 súlyrész (100%) trietilaminhidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és 25 a csapadékot száraz benzollal gondosan megmossuk. Az így kapott benzolos oldatot 5 C°-on 17 súlyrész foszgén 50 térfogatrész benzolban készült elegyével keverjük össze és az elegyet éjszakán keresztül 5 C°-on állni hagyjuk. Másnap az oldószert vákuumbepárlással eltávolít-30 juk, a párlási maradékot olajszivattyúval létesített vákuumban megszárítjuk, majd aceton-pentán keverékben átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 104 C°. Hozam: 81%. 35 Elemzés: Számított: C% =37,7; H% =3,7; N% = 14,7; Cl%=18,6; talált: C% = 39,3; H% = 4,3 ;N%= 14,7; Cl% = 17,7. 40 Infravörös spektrum: sávok (cm-1 ): 1798, 1740, 1690, 1660. Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 5,65—6,3 (4H), 7,45 (3H). A termék a mágneses magrezonanciaspektrum szerint 45 5—10% N-acetil-imidazolont tartalmaz, ez a vegyület azonban nem zavarja a C-fenilglicinnel és egyéb IB. példa szerinti aminosavakkal végrehajtható reakciót. 50 C) N-acetil-imidazolidon-2 [(57) képletű vegyület] 25,8 súlyrész imidazolon-2 350 térfogatrész száraz tetrahidrofuránban készített elegyéhez 0 C°-on 60 perc alatt hozzácsepegtetünk 100 térfogatrész tetrahidrofu-55 ránban oldott 23,6 súlyrész acetilkloridot. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldaton rövid ideig száraz levegőt fúvatunk keresztül, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot forrásban levő nitrometánban átkristályosít-60 juk. A termék olvadáspontja: 188 C°. Hozam: 52%. Elemzés: Számított: C% =46,9; H% =6,9; N% =21,9; 65 talált: C% =47,0; H% =6,2; N% =22,5. 8
