166528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin vegyületek előállítására
5 166528 6 ra cseréljük. A hidrofahéjsavésztereket Perkin-reakcióval állíthatjuk elő a megfelelő benzaldehidekből. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 1—12 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R 3 jelentése a fent megadott, és L hidrogénatomot vagy legföljebb 12 szénatomos tioalkil- vagy karbociklusos tioalkaril-csoportot, pl. tiobenzil-csoportot jelent — R2 Q általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk — ahol R2 alkil-csoportot és Q halogén atomot vagy monoalkilszulfát-csoportot jelent —, és ha L helyén tioalkil- vagy karbociklusos tioalkaril-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből indultunk ki, a tioalkil- vagy karbociklusos tioalkaril-csoportot hidrogenolízissel lehasítjuk. A 4' helyzetű hidroxil-csoport alkilezését pl. az 1 128 234 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A tioalkil- vagy tioalkaril-csoportok lehasítását pl. hidrogenolízissel végezhetjük. Katalizátorként pl. Raney-nikkelt alkalmazhatunk nagy fölöslegben. Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű Mannich-bázisokat — ahol X tercier amino-csoportot, pl. dialkilamino-csoportot jelent, és R1 és R 3 jelentése a fent megadott — bázikus közegben 2,4-diamino-pirimidinnel reagáltatjuk. A reakció körülményeit többek között az 1 128 234 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti. Az L helyén tioalkil- vagy tioalkaril-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű Mannich-bázisokat 2,4-diamino-6-tioalkil-pirimidinekkel vagy 2,4-diamino-6-tipalkaril-pirimidinekkel reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket továbbá úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű helyettesített fenol-származékokat sav jelenlétében 2,4-diaminp-5-hidroximetil-pirimidinnel reagáltatjuk. A közbenső termékként felhasznált (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek új anyagok. Az (I) általános képletű triszubsztituált benzil-pirimidin-származékok sói közül előnyösen a nem-toxikus aniont tartalmazó, azaz gyógyászatilag alkalmazható sókat használjuk fel. A sóképzéshez pl. a következő savakat alkalmazhatjuk: sósav, foszforsav, tejsav, citromsav, piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, fumársav és oxálecetsav. Az (I) általános képletű vegyületek toxikus sóit pl. kettős cserebomlással nem-toxikus aniont tartalmazó sókká alakíthatjuk. A sók előállítása során a pirimidin-származékokat a megfelelő savakkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké, előnyösen egységdózisokká alakíthatjuk. Az „egységdózis" kifejezésen a szervezetben in vivo körülmények között hatásos mennyiségű maláriaellenes vagy baktériumellenes hatóanyagot tartalmazó készítményeket értünk. Hordozóanyagként bármilyen szokásos folyékony, szilárd vagy gázalakú, gyógyászatilag alkalmazható és a hatóanyaggal kompatibilis anyagokat felhasználhatunk. A gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan vagy rektálisan beadható alakban, szemcseppek formájában, vagy helyileg alkalmazható formában, pl. kenőcsök, krémek vagy hintőporok formájában készíthetjük ki. . Az orálisan beadható készítmények a hatóanyagon kívül hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív anyagokat 5 tartalmazhatnak. A készítmények pl. finom porok vagy granulák, vizes oldatok, szirupok, kapszulák, nem-vizes szuszpenziók, vizes szuszpenziók vagy tabletták lehetnek. A szuszpenziók előállításához adalékanyagként szuszpendálószereket, a tabletták előállításához adalék -10 anyagként kötőanyagokat és síkosítóanyagokat is felhasználhatunk. Kívánt esetben a készítményekhez ízesítő, stabilizáló, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgeálószereket is adhatunk. A parenterálisan beadható készítmények vizes injiciál-15 ható oldatok lehetnek, amelyek adott esetben antioxidánsokat vagy pufferokat is tartalmazhatnak. Amint már korábban közöltük, az (I) általános képletű szabad bázisokat és sóikat adalékanyagok felhasználása nélkül is gyógyászati készítményekké —- pl. kap-20 szulás készítményekké — alakíthatjuk. Az adalékanyagot nem tartalmazó hatóanyagot továbbá dózisegységekké alakíthatjuk, pl. tablettákká préselhetjük. Egyes esetekben az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekhez egyéb ható-25 anyagokat, pl. p-amino-benzoesav-kompetitorokat, így szulfonamidokat is adhatunk. Az ismert p-amino-benzoesav-kompetitorok közül a következő szulfonamid-származékokat (vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit) használhatjuk fel: szul-30 fanilamid, szulfadiazin, szulfametisazol, szulfapiridin, szulfatiazol, szulfamerazin, szulfametazin, szulfizoxazol, szulformetoxin, 2-(p-amino-benzol)-szulfonamido-3--metoxi-pirazin (Kelfizina), p,p'-diamino-difenil-szulfon; a -amino -p -toluolszulfonamid, 5 -szulfanilamido -2,4 -di -35 metil-pirimidin, 4-(N'-acetil-szulfanilamido)-5,6-dimetoxi-pirimidin, 3-szulfanilamido-4,5-dimetil-izoxazol, 4--szulfanilamido-5-metoxi-6-deciloxi-pirimidin, szulfamonometoxin, 4-p -(8 -hidroxi-kinolinil-4-azo)-fenil -szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, szulfadimetoxin, szul-40 fatiodimetoxin, szulfametoxazol, szulfakinoxalin és p-(2-metil-8-hidroxi-kinolinil-(5)-azo)-fenil-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin. A legelőnyösebb készítmények szulfadiazint, szulfametoxazolt, szulfadoxint, szulfakinoxalint vagy szulfa-45 guanidint tartalmaznak. A gyógyászati készítmények a hatóanyagokon kívül közömbös segédanyagokat, pl. szilárd vagy folyékony hígítóanyagokat, így laktózt, glükózt, keményítőt vagy kalciumfoszfátot (tabletták vagy kapszulák előállítása 50 esetén), olívaolajat vagy etil-oleátot (lágy kapszulák előállítása esetén) vagy vizet vagy növényi olajokat (szuszpenziók és emulziók előállítása esetén) tartalmazhatnak. Az egyéb felhasználható segédanyagok közül a következőket említjük meg: síkosítóanyagok, így talkum vagy 55 magnéziumsztearát, gélesítőszerek, így kolloid anyagok, sűrítőszerek, így tragantgyanta vagy nátrium-alginát, továbbá konzerválószerek, pufferek és antioxidánsok. A tablettás készítmények (vagy az egyéb, különálló egységekből álló készítmények) egy vagy több dózisnak 60 megfelelő mennyiségű hatóanyagot, pl. 2,5—500 mg, előnyösen 30—100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit, ill. az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket emlősök bakteriális vagy protozoás fertőzéseinek keze-65 lésére használhatjuk fel. 3
