166528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin vegyületek előállítására

7 166528 8 Amint már korábban közöltük, külső fertőzések esetén helyileg alkalmazható készítményeket, belső fertőzések esetén orálisan vagy parenterálisan beadható készítményeket használunk fel. A hatóanyagok pl. az E. coli, B. proteus, K. pneumoniae és S. aureus kórokozók által kiváltott fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A hatóanyagok egéren P. berghei fertőzéssel szemben rendkívül hatásosnak bizonyultak. A 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietil-benzil)-pirimidint vagy a 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4--metoxi-benzil)-pirimidint orálisan pl. tabletták vagy kapszulák alakjában, napi 1—30 mg/kg dózisban adhatjuk be. Felnőtt embereknek általában napi 25—1000 mg, előnyösen napi 50—300 mg, célszerűen napi 150—200 mg hatóanyagot adhatunk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. /. példa 3,4,5-Trietil-benzoesavat metanollal elegyítünk, és az elegyet sósav jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. 3,4,5-Trietil-benzoesav-metilésztert kapunk. 1 g 67%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió, 3,8 g dimetilszulfon és 18 ml dimetilszulfoxid elegyét 1 órán át .55 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 50 C°-ra hűtjük, 4,6 g 3,4,5-trietil-benzoesav-metilésztert adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, és megsavanyítjuk. 5,5 g nyers 3,4,5-trietil-benzoesav-metilészter-metilszulfont kapunk, amely etanolos átkristályosítás után 125— 126 C°-on olvad. .4,5 g nyers 3,4,5-trietil-benzoesav-metilészter-metilszulfont 3 ml etanollal és 10 ml vízzel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben, 15 perc alatt 0,2 g nátriumbórhidrid 4 ml vízzel készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet további 1,5 órán át keverjük, + 2 C°-ra hűtjük, szűrjük, és a kivált szilárd anyagot jeges vízzel mossuk. 3,7 g nyers metil-ß-hidroxi-ß-(3,4,5--trietil-fenil)-etil-szulfont kapunk, amely etilacetátos átkristályosítás után 101—102 C°-on olvad. 2,83 g metil-ß-hidroxi-ß-(3,4,5-trietil-fenil)-etil-szulfon, 1,65 g ß-anilino-propionitril, 4 ml dimetilszulfoxid, 1,13 g kálium-terc-butoxid és 8,3 ml terc-butanol elegyét 1,5 órán át 48 C°-on tartjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. 3,7 g a-(3,4,5-trietil-benzil)-ß-anilino-akrilnitrilt kapunk, amely etanolos átkristályosítás után 154— 156 C°-on olvad. 3,2 g a-(3,4,5-trietil-benzil)-ß-anilino-akrilnitril, 2,9 g guanidin-hidroklorid, 2,2 g nátrium-metilát és 40 ml etanol elegyét 25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer egyharmadát lepároljuk, és a maradékot lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és acetonból átkristályosítjuk. 1,1 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietil-benzil)-pirimidmt kapunk; o. p.: 175—176 C°. 2. példa 3,4,5-Trietil-benzoesavat fölöslegben vett tionilkloriddal reagáltatunk, majd a terméket Rosemund-reakcióval redukáljuk. A kapott 3,4,5-trietil-benzaldehidet fölös mennyiségű nátrium-metoxid jelenlétében, metanolos közegben ß-metoxi-propionitrillel kondenzáltatjuk. A kapott ot-(3,4,5-trietil-benzil)-ß,ß-dimetoxi-propionitrilt metanolos nátrium-metoxid jelenlétében, forralás közben guanidin-hidrokloriddal reagáltatjuk. 2,4--Diamino-5-(3,4,5-trietil-benzil)-pirimidint kapunk. 3. példa 3,4,5-Trietil-benzaldehidet dimetilszulfoxid, kálium-terc-butoxid és terc-butanol jelenlétében ß-anilino-pro-10 pionitrillel.kondenzáltatunk. A reakcióelegyet 2 órán át 55 C°-on tartjuk. A kapott a-(3,4,5-trietil-benzil)-ß-anilino-akrilnitrilt az 1. példában leírt módon 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietil-benzil)-pirimidinné alakítjuk.. 4. példa p-Metil-acetofenont a Friedel—Crafts reakció körülményei között etilbromiddal alkilezünk. A kapott 4-me-20 til-3,5-dietil-acetofenont nátrium-hipoklorittal 4-metil-3,5-dietil-benzoesavvá oxidáljuk. A savat a Fischer-reakció körülményei között észterré alakítjuk, majd a kapott észtert az 1. példában leírt módon 2,4-diamino-5-(4-metil-3,5-dietil-benzil)-pirimidinné alakítjuk. 5. példa 4-Etil-acetofenont a Friedel—Crafts reakció körül-30 menyei között izopropilbromiddal alkilezünk. A kapott 4-etil-3,5-di-izopropil-acetofenont ezután a 4. példában ismertetett módon reagáltatjuk tovább. Végtermékként 2,4 -diamino -5 -(4 -etil -3,5 -di -izopropíl -benzil) -pirimidint kapunk. 6. példa 2,6-Dietil-fenolt (2,6-dietil-anilin diazóniumsójának 40 hidrolízisével előállított termék) formaldehiddel és dimetilaminnal reagáltatunk. 2,6-Dietil-4-(N,N-dimetilamino-metil)-fenolt kapunk. 0,64 g nátrium-metilát 225 ml etilénglikollal készített oldatához keverés közben 24,5 g 2,6-dietil-4-(N,N-di-45 metilaminometil)-fenolt és 19,5 g 2,4-diamino-6-metiltio-pirimidint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 140— 150 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Sárga, gumiszerű anyag válik ki. A kivált terméket acetonban oldjuk, az acetonos oldatot sósavval megsavanyítjuk, 50 majd gőzfürdőn melegítjük. A kivált szilárd anyagot etilacetáttal és éterrel extraháljuk, majd aceton és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Átkristályosítás előtt az oldatot csontszénnel derítjük. 60%-os hozammal 2,4--diamino -5 -(3,5 -dietil -4 -hidroxi -benzil) -6 -metiltio -piri -55 midin-hidrokloridot kapunk, amely 210—212 C°-on olvad bomlás közben. 3,0 g így kapott termék és 0,91 g nátrium-metilát 32 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához jeges hűtés közben 0,58 ml metiljodidot adunk. A lombikot bedu-60 gaszoljuk, 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk. A gumiszerű maradékot a fenolos anyagok eltávolítása érdekében nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, majd etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd 65 anyagot etanolból átkristályosítjuk. 1,5 g 2,4-diamino-4