166527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus karbonilvegyületek előállítására

166527 15 16 vízben oldjuk, az oldatok ozmózisnyomását izotóniásra állítjuk be, majd az oldatokat sterilezzük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó helyi alkalmazású gyógyászati kompozíciókat a bőrre, szemre, orra vihetjük fel vagy a szájba adagolhatjuk. A bőrön keresztül felszívódó kompozíciók például öblítőfolyadékök vagy krémek lehetnek. A 0,2— 5 súly/térfogat % hatóanyagot tartalmazó krémek vízben szuszpendált olaj vagy olajban szuszpendált víz típusú folyékony vagy félszilárd emulziókat tartalmazhatnak. A félszilárd alapban oldott vagy diszpergált 0,2— 5 súly/térfogat% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöket szintén bőrön keresztül alkalmazhatjuk. A félszilárd bázis folyékony vagy félszilárd szénhidrogéneket, állati zsírokat, gyapjúalkoholokat vagy makrogolt tartalmaz, adott esetben emulgeálószerrel együtt. A krémekhez és kenőcsökhöz előnyösen konzerválószert is adunk, például metil-hidroxibenzoátot. A szem kezelésére szolgáló kompozíciók a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban, előnyösen 0,2—5 súly/ térfogat % koncentrációban tartalmazzák. Az oldatok célszerűen fungisztatikus vagy bakteriosztatikus hatással is rendelkeznek, készítésük steril körülmények között történik. A hasonló célokra alkalmazható szemkenőcsök hatóanyagkoncentrációja megegyezik a többi szemgyógyászati készítményével, a kenőcsök a hatóanyagot azonban előnyösen só formájában tartalmazzák. A sókat vagy oldjuk a kenőcs képlékeny alapjában vagy kis szemcseméretű szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Az orrba adagolható készítményékre példaként a tüdőbe történő adagolásra már említett porokat és önadagolásra alkalmas aeroszolokat sorolhatjuk fel, ezek a kompozíciók a hatóanyagokat azonban nagyobb szemcseméretben tartalmazzák; a hatóanyagok szemcsemérete például 10—200 mikron lehet. Amennyiben önadagolásra alkalmas oldatot vagy aeroszolt kívánunk az orrba juttatni, akkor a szemcseméretet vagy a kívánt aeroszol-jellemzőkkel rendelkező szeleppel biztosíthatjuk vagy a megfelelő szemcseméretű hatóanyag-por szuszpendálásával érhetjük el. A fenti szemcsemérettel rendelkező kompozíció ahelyett, hogy a tüdőbe jutna, nagyrészt visszamarad az orrüregben. Nazális alkalmazásra a 20—500 mikron átmérőjű durvaszemcséjű por is használható, ezt a port szippantással, azaz az orrhoz közel tartott portartályból vett gyors légzéssel kell az orrba juttatni. Hasonló kezelésre alkalmas továbbá a 0,2—5 súly/térfogat% hatóanyagot tartalmazó vizes vagy olajos alapú orrcsepp is. A szájban helyi kezelésre alkalmazható kompozíciók 10—100 mg hatóanyagot tartalmazó cukorkák lehetnek, ezek ízesített alapként szukrózt, akáciát vagy tragantot tartalmaznak. Hasonló célokra használhatók a 10— 100 mg hatóanyagot és közömbös bázist tartalmazó pasztillák. Közömbös bázisként például zselatint, glicerint, szukrózt és akáciát használhatunk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kompozíciók az (I) általános képletű termékeken kívül hatóanyagként más vegyületeket is tartalmazhatnak, így például az allergiás asztma kezelésére szolgáló szerek bronchodilatátorokat is. Bronchodilatátorként tetszés szerinti anyag használható, így izoprenalin, adrenalin, orciprenalin, isoethanine, továbbá e vegyületek fiziológiásán elviselhető sói, például az izoprenalin-szulfát. A bronchodilatátort előnyösen a hatóanyagra vonatkoztatva 0,1—50 súly%-ban adjuk a kompozícióhoz. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként 0,1—20 súly% (I) általános képletű vegyületet, 0,01— 5 20 súly% felületaktív anyagot és 50—99,9 súly% folyékony propellenst tartalmazó önadagolásra alkalmas gyógyászati kompozíció előállítására. A kompozícióban alkalmazott (I) általános képletű vegyület szemcsemérete 1—7 u,, a folyékony propellens forráspontja 10 atmoszférikus nyomáson legfeljebb 19 C°. A szóban forgó kompozíció előnyösen (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz. 15 A találmány tárgya továbbá eljárás az (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű új háromgyűrűs vegyületek és a (X) általános képletű új szilárd háromgyűrűs vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti hatóanya-20 gokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az allergiás állapotok kezelésére szolgáló kompozíciókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással készített (I) általános képletű vegyületet adott esetben további (I) általános képletű vegyületekké 25 alakítjuk át, majd a terméket közömbös hordozóanyaggal elegyítjük. Az alábbiakban — a találmány szerinti eljárás oltalmi körének korlátozása nélkül — példákat ismertetünk az (I) általános képletű vegyületek előállítására és ezek-30 bői kompozíciók készítésére. Amennyiben a példákban a vegyületeknek nem adjuk meg az olvadáspontját, akkor a termék megolvadás nélkül elbomlik és/vagy olyan hőmérsékleten olvad meg, amelyet a szokásos módszerekkel már nem mérhetünk. 1. példa Fluorenon-2,5-dikarbonsav 40 440 g alumíniumkloridot 500 ml száraz diklóretánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 0 C°-on 162 ml (175 g) ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott oldatot keverés közben 0 C°-on 125 g fluorén 45 700 ml 1,2-diklóretánban készült oldatához adjuk. Az adagolás befejeződése után a diklóretán felét vákuumbepárlással eltávolítjuk, a maradékot jég és 2 n sósav elegyére öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és 50 acetonból átkristályosítjuk. Ilyen módon 177—180 C° olvadáspontú 2,7-diacetilfluorént állíthatunk elő. Hozam: 63%. 75,6 g finoman elporított 2,7-diacetilfluorént keverés 55 közben hozzáadunk 14 g nátriumhidroxid 3,5 liter 4,5%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatban készített oldatához. A kapott elegyet 5 órán keresztül 80 C°-on melegítjük, lehűtjük, szűrjük, a kivált szilárd anyagot 1 liter meleg vízzel kezeljük, a szuszpenziót a reagálatlan 60 2,7-diacetil-fiuorén eltávolítására szűrjük, a szűrletet kétszer diklórmetánnal mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált halványsárga csapadékot szűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. Ilyen módon 410 C° bomláspontú tiszta fluorenon-2,7-dikar-65 bonsavat különíthetünk el. Hozam: 56%. 8