166527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus karbonilvegyületek előállítására

166527 13 14 eljárással készült hatóanyagot tartalmazó kompozíciók további formája az önadagolásra alkalmas kompozíció. E készítmények a hatóanyagot por, cseppek, oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazhatják. Az önadagolásra alkalmas por-formájú kompozíciók előnyösen 0,5—7 \x, célszerűen 1—-6 y. szemcseméretű hatóanyag-port és atmoszférikus nyomáson 65 F° (18,3 C°) hőmérséklet alatti forráspontú propellenst tartalmaznak. A folyékony propellens a fenti követelménynek megfelelő tetszés szerint gyógyászatilag alkalmazható hajtóanyag lehet, így egy vagy több rövidszénláncú szénhidrogén, halogénezett rövidszénláncú szénhidrogén, így — előnyösen — klórozott vagy fluorozott rövidszénláncú szénhidrogén. A propellens általában a kompozíció 50—99,9 súly%-át, a hatóanyag a kompozíció 0,1—20 súly%-át, például 2 súly%-át alkothatja. Az önadagolásra alkalmas kompozíció adott esetben a propellensen kívül egyéb alkotórészeket is tartalmazhat, így felületaktív anyagokat és/vagy szilárd hordozóanyagokat. A felületaktív anyagok megakadályozzák a hatóanyag-részecskék agglomerációját és a hatóanyagot szuszpenzióban tartják. Felületaktív anyagként előnyösen alkalmazhatók a folyékony nemionos vegyületek, a szilárd anionos felületaktív anyagok vagy ezek elegyei. A folyékony nemionos felületaktív anyagok hidrofillipofil egyensúlyi értéke [1. Journal of the Society of Cosmetjc Chemists, 1 311—326 (1949)] 10-nél kisebb. Ilyen felületaktív anyagok például a zsírsavak és az alifás polialkoholok észterei és részlegesen észterezett termékei, így a „Span 80" és „Span 85" név alatt forgalomba kerülő szorbitán-monooleát és szorbitán-trioleát. A folyékony nemionos felületaktív anyagok adott esetben a kompozíció 20 súly%-át is alkothatják, bár mennyiségük célszerűen 1 súly% alatt van. Alkalmas szilárd anionos felületaktív anyagokra példaként dialkil-szulfoszukcinátok és alkilbenzolszulfonsavak, alkáli-, ammónium- és aminsóit említjük meg, amely vegyületekben a dialkil-szulfoszukcinátok alkilcsoportjukban 4—12 szénatomot, az alkilbenzolszulfonsavak alkilcsoportjukban 8—14 szénatomot tartalmaznak. A szilárd anionos felületaktív anyagok a kompozíciók 20 súly%-át is alkothatják, ámbár mennyiségük előnyösen legfeljebb 1 súly%. A szilárd hígító anyagokat célszerűen olyan propellenskompozíciókhoz adjuk, ahol a hatóanyag sűrűsége lényegesen különbözik a propellensétől, ilyen esetekben ugyanis a szilárd hígítóanyag segít a hatóanyagot szuszpenzióban tartani. A szilárd hígítóanyag előnyösen finom por, amelynek szemcsemérete a hatóanyagéval megegyező nagyságrendben van. Szilárd hígítóanyagként például nátriumkloridot vagy nátriumszulfátot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket oldott hatóanyagot tartalmazó önadagoló készítményekké is átalakíthatjuk. Ezek a kompozíciók a hatóanyagon kívül propellenst, további oldószert és előnyösen antioxidáns jellegű stabilizátort tartalmazhatnak. Propellensként egy vagy több fent felsorolt anyagot alkalmazhatunk. A propellensen kívül alkalmazott oldószernek oldódnia kell a propellensben, oldania kell a hatóanyagot és a lehető legalacsonyabb forrásponttal kell rendelkeznie. Alkalmas oldószerként rövidszénláncú alkilalkoholokat, étereket vagy ezek keverékét használhatjuk. A propellensen kívül alkalmazott oldószer a kompozíció 5—-40 súly%-át, előnyösen legfeljebb 20 súly%-át alkothatja. Az antioxidáns stabilizátorokat a hatóanyag oxidációs bomlásának megakadályozására adagoljuk a kom-5 pozícióba. Ilyen vegyületként alkáli-aszkorbátokat vagy biszulfitokat alkalmazhatunk. E vegyületek legfeljebb 0,25 súly% mennyiségben vannak jelen a kompozícióban. A szóban forgó önadagolásra alkalmas kompozíciókat 10 a kérdésben jártas szakértők előtt ismert tetszés szerinti eljárással előállíthatjuk. A kompozíciók előállítása például úgy történhet, hogy a megadott szemcsenagysággal rendelkező hatóanyag alkalmas folyadékban készített szuszpenzióját vagy legfeljebb 20 súly/térfogat% 15 töménységű alkalmas oldószerben készített oldatát további gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal elegyítjük. Az így készített elegyet lehűtjük, alkalmas hűtött tartályba adagoljuk, folyékony propellenst adunk hozzá és a tartályt lezárjuk. 20 Az önadagolásra alkalmas kompozíciókat úgy is előállíthatjuk, hogy a fent említett részecskenagyságú hatóanyagot vagy a hatóanyag 2—20 súly/térfogat% töménységű alkoholban vagy vizes alkoholban készített 25 oldatát és a propellenstől különböző gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat összekeverjük, a keveréket — adott esetben kevés propellenssel együtt — alkalmas tartályba töltjük, a tartályt lezárjuk és a propellenst szobahőmérsékleten nyomás alatt a tartályba 30 töltjük. A propellenst a tartály részét képező és a kompozíció adagolásának szabályozására szolgáló szelepen keresztül visszük a tartályba. A tartályt a bennlevő levegő eltávolítására töltés közben célszerűen átöblítjük. Az önadagolásra alkalmas kompozíciót előnyösen 35 olyan tartályba töltjük, amely kézzel működtethető szeleppel van ellátva, anyaga pedig alumínium, rozsdamentes acél vagy anyagában erősített üveg. A szelepnek természetesen rendelkeznie kell a kívánt aeroszoljellemzőkkel, azaz a szelepből kilépő aeroszol szemcse-40 méretének a fent megadottnak kell lenni. Szelepként célszerűen olyan adagolószelepet alkalmazunk, amely a szelep működtetésekor előre meghatározott mennyiségű kompozíciót, például 50—100 mikroliter készítményt bocsájt ki. 45 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben vizes alkoholos oldatokká is alakíthatjuk, majd ezeket az oldatokat adott esetben sterilezhetjük. Az oldatokat például olyan porlasztókban használhatjuk, amelyekben az oldat kis 50 cseppjeiből álló köd készítésére gyors levegőáramot alkalmazunk. Ezek a kompozíciók többnyire ízesítőanyagot, például szacharin-nátriumot és illatosító anyagot tartalmaznak, adott esetben azonban pufferhatású vegyületet, így nátriumfoszfátot, antioxidánst, 55 így nátriummetabiszulfitot és felületaktív szert is adhatunk a kompozíciókba. Ezek a kompozíciók többnyire konzerválószert, például metilhidroxibenzoátot is tartalmaznak. A parenterális adagolással alkalmazható, találmány 60 szerinti eljárással készített hatóanyagokat tartalmazó, kompozíciók a hatóanyag steril vizes oldatából állnak. Az izotóniás oldatokat előnyösen intravénásán alkalmazzuk, bár nincs akadálya az intramuszkuláris vagy szubkután adagolásnak sem. Ezeket a kompozíciókat 65 célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a szilárd hatóanyagokat 7