166527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus karbonilvegyületek előállítására
11 166527 12 tási mód szerint sósavban oldjuk, a szilárd anyag formájában kiváló (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, kationként a kívánt só kationját tartalmazó Brönsted-bázissal semlegesítjük, az oldatból a szilárd szennyeződéseket szűréssel elkülönítjük, majd a sót az ismertetett módszerek segítségével elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyület sóját semlegesítés előtt adott esetben átkristályosítással vagy N,N-dimetilformamid molekulavegyület képzésével tisztíthatjuk. A molekulavegyületből a terméket melegítéssel alakíthatjuk vissza: ekkor az N,N-dimetilformamid elpárolog. Az (I) általános képletű vegyületek észtereit és savamidjait szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, így a sav vagy a savklorid alkilalkohollal végzett észterezésével vagy ammóniával vagy alkilaminnal végzett aminálásával. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z1 és Z 2 egymástól különböző savcsoportot, észtercsoportot, amidcsoportot vagy sócsoportot jelent, a fenti módszerekkel, majd parciális hidrolízissel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket olyan allergiás állapotok kezelésére vagy profilaxisára alkalmazhatjuk, amelyeket külső antigén és reagin-jellegű antitest közötti reakció idéz elő. Ilyen kórok például az allergiás asztma, a szénanátha (allergiás rhinitis), allergiás conjuctivitis, szájban fellépő aphtás ulcer, ekcéma, allergiás urticaria. Az (I) általános képletű vegyület profilaxiás vagy terápiás dózisának nagysága természetesen függ a kezelendő allergiás állapot jellegétől és súlyosságától, továbbá az adagolás módjától: általában a vegyületek dózisa 2 [xg—100 mg/testsúly kg. A fenti ismertetett allergiás kórok, például allergiás asztma esetében a vegyületeket 5 [i.g—0,5 mg/testsúly kg, előnyösen 20 [xg—0,2 mg/testsúly kg, például 0,1 mg/ testsúly kg mennyiségben adagoljuk a kezelendő páciensnek tüdőn keresztül. Intravénás adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületek dózistartománya 0,2—100 mg/testsúly kg (I), orális adagolás esetén 2—50 mg/testsúly kg. Ha az (I) általános képletű vegyületeket — például allergiás rhinitis kezelésére — nazálisán adagoljuk, akkor a vegyületeket 2 jxg—4 mg/testsúly kg dózisban adjuk be a kezelendő páciensnek. Ha például allergiás asztma kezelésére fluorenon-2,7--dikarbonsav sókat alkalmazunk, akkor az adagolás módjától függően az alábbi dózistartományok különösen kedvezőek: tüdőn keresztül: 20 y.g—0,2 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1 mg/testsúly kg intravénás adagolásnál: 1—10 mg/testsúly kg, orális adagolásnál: 10—40 mg/testsúly kg. Ha a fenti vegyülettel nazális adagolással allergiás rhinitist kezelünk, akkor a célszerű dózistartomány 10 pig—0,4 mg/testsúly kg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat és adott esetben egyéb terápiás hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket orális, rektális, ophtalmiás, pulmonáris, nazális, dermális, topikus vagy parenterális úton, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolással juttathatjuk a szervezetbe. A legcélszerűbb adagolási mód a kezelt kóros állapot jellegétől és súlyosságától, továbbá a hatóanyagtól függ. A gyógyászati készítményeket célszerűen egységnyi hatóanyagot tartalmazó formában készítjük el a gyógyszerkészítésben ismert módszerek segítségével. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános 5 képletű vegyületeket például az alábbi perorális készítményekké alakíthatjuk át: egységnyi hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformákká, például előre meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmazó kapszulákká, drazsékká vagy tablettákká; a hatóanya-10 got osztatlan formában tartalmazó készítményekké, így porokká vagy granulátumokká, vizes folyadékalapban, nemvizes folyadékalapban,' vízben diszpergált olajos vagy olajban diszpergált vizes emulzióban készített oldatokká vagy szuszpenziókká. Ezeket a kompozíciókat a 15 gyógyszerkészítésben alkalmazott szokásos eljárások szerint állíthatjuk elő; e módszerek közös lépése, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot egy vagy több alkotórészt tartalmazó hordozóanyaggal keverjük össze. A kompozíciókat általában egységesen készítjük: a 20 hatóanyagot alaposan összekeverjük a folyékony hordozóanyaggal és/vagy a finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal, majd a terméket szükség esetén formázzuk. Tabletták előállítása céljából például a hatóanyagokat szabadon folyó szemcsékké, például porokká vagy gra-25 nulátumokká alakítjuk, adott esetben kötőanyaggal, lubrikánssal, közömbös hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük és alkalmas gépben tablettává komprimáljuk. Közvetlen tabletták előállítására az elporított hatóanyagot közömbös folyé-30 kony hígítószerrel megnedvesítjük és az elegyet alkalmas gépben préseljük. A tabletták előnyösen 200— 500 mg, a kapszulák előnyösen 500—2000 mg hatóanyagot tartalmaznak. Allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyü-35 letekből előnyösen a szájüregen keresztül a tüdőbe juttatható készítményéket állítunk elő. Ezekkel a készítményekkel adott esetben allergiás asztmától eltérő betegségeket is kezelhetünk. A páciens tüdejébe juttatandó kompozícióban a ható-40 anyag szemcsenagysága 0,5—7 y., előnyösen 1—6 \i. Ennél a szemcsenagyságnál érhető el, hogy a tüdőalveolusokba a legnagyobb mennyiségű hatóanyag jusson és ott maximális hatást fejtsen ki. Ezeket a kompozíciókat előnyösen porbelélegeztető berendezésben hasz-45 nálható száraz porokat vagy önadagoló porszórókban használható porok formájában készítjük el. A leírásban szereplő, pulmonáris adagolásra szánt kompozíciók célszerűen olyan hatóanyagot tartalmaznak, amelynek legalább 98 súly%-a 0,5 jx-nál nagyobb 50 szemcseátmérőjű és legalább 95 súly%-a 7 fx-nál kisebb átmérőjű. Legelőnyösebb, ha a szóban forgó hatóanyagok legalább 95 súly%-ban 1 (i,-nál nagyobb és legalább 90 súly%-ban 6 (x-nál kisebb szemcseátmérőjű részecskéket tartalmaznak. 55 A száraz por formájú kompozíciók előnyösen a szilárd hatóanyagból állnak. A hatóanyag szemcseátmérője 0,5—7 [i., előnyösen 1—6 y.. A kompozíciók finom por formájában célszerűen hígítóanyagokat is tartalmaznak. A kompozíciókat gyógyászatilag alkalmazható anyag-60 ból, például zselatinból készült kapszulákban adagoljuk. A kompozíciókat a szilárd hatóanyag és a szilárd hígítóanyag keverésével készíthetjük el, majd a keveréket adott esetben a gyógyászatilag alkalmazható anyagból készült kapszulákba töltjük. 65 A tüdőn keresztül adagolható, találmány szerinti 6
