166527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus karbonilvegyületek előállítására
9 166527 10 portként nitrocsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (XIX) általános képletű vegyületet alkálihidroxid, így nátriumhidroxid és poláros oldószer, így víz vagy vizes etanol jelenlétében legfeljebb 120 C°-os hőmérsékleten melegítjük. Ha X nitrocsoportot jelent, a gyűrűzárást előnyösen dipoláros aprotonos oldószerben, így dimetilszulfoxidban, dimetilacetamidban, N-metil-2--pirrolidin-szulfolánban, hexametil-foszforamidban, dimetilformamidbän vagy acetonitrilben valósíthatjuk meg 50—150 C°, előnyösen 100—120 C° közötti hőmérsékleten. Azokkal a (XIX) általános képletű vegyületekkel, amelyekben Z1 és 7? közül valamelyik vagy mindkettő korábban megadott Y1 karboxilcsoport-prekurzort jelent, X jelentése pedig nitrocsoporttól különbözik, egy lépésben hajthatjuk végre a gyűrűzárást és hidrolízist. Az átalakítás megvalósítására a (XIX) általános képletű vegyületet alkálihidroxid, így nátriumhidroxid és adott esetben poláros oldpszer, például víz vagy vizes etanol jelenlétében legfeljebb 120 C°-os hőmérsékleten melegítjük. A (XIX) általános képletű közbenső terméket a (XX) és (XXI) általános képletű vegyületek közötti Friedel-Crafts reakcióval állíthatjuk elő. A (XX) általános képletben Hal halogénatomot jelent, X és Z 2 jelentése megegyezik a (XIX) és (I) általános képletnél megadottakkal. A (XXI) általános képletben Z1 jelentése megegyezik a (XIX) általános képletben megadottakkal. A reakcióban Lewis-savként például alumíniumkloridot alkalmazunk. Az átalakítást adott esetben poláros oldószer, így nitrobenzol jelenlétében nagy hőmérsékleten, előnyösen 50 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőfoka közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Azokat a (XIX) általános képletű közbenső vegyületeket, amelyekben Z4 hidroxilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXII) általános képletű termékeket, amelyekben Z1, Z 2 és X jelentése megegyezik a (XIX) képletnél megadottakkal, Lewis-sav, például alumíniumklorid és adott esetben apoláros oldószer, így nitrobenzol vagy tetraklóretán jelenlétében 50 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon melegítjük. Ilyen reakciókörülmények között a (XXII) általános képletű vegyületek átalakulnak a megfelelő (XIX) általános képletű termékekké. Az eddigiekben az (I) általános képletű dikarbonsavak előállítására ismertetett eljárásokat a megfelelő (I) általános képletű 2-monokarboxilát-származékok és olyan Z2 csoporttal szubsztituált monokarboxilát-származékok előállítására is alkalmazhatjuk, ahol Z2 nitrocsoportot, cianocsoportot, halogénatomot vagy (I) általános képletnél megadott acil-, alkil vagy alkoxicsoportot jelent. Az átalakítások során azonban ügyelni kell arra, hogy az alkilcsoport vagy acilcsoport jelentésű Z2 csoportok oxidációját minimálisra csökkentsük vagy a cianocsoport jelentésű Z2 csoport hidrolízisét elkerüljük. Az (I) általános képletű N-alkil-akridon-észtereket a megfelelő (I) általános képletű akridon-származékok alkilezésével is előállíthatjuk. Az alkilezést a szekunder aminocsoportok alkilezésére használt ismert módszerekkel valósíthatjuk meg, így R.X5 általános képletű vegyületekkel erős bázis jelenlétében végzett reakcióval, amely képletben R 1—.6 szénatomos alkilcsoport, X 5 leszakadó csoport, így halogénatom. Az átalakítás során bázisként nátriumamidot vagy nátriumhidridet alkalmazhatunk. Az alkilezést előnyösen oldószerben, például dimetilszulfoxidban, xilolban vagy folyékony ammóniában hajtjuk végre. 5 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit tetszés szerinti ismert módszerrel előállíthatjuk, így a megfelelő karbonsav alkalmas Brönsted-féle bázissal történő semlegesítésével vagy valamely (I) általános képletű sav sójának cserebomlásával. 10 Az átalakításban a karbonsavat elkülönítés után alkalmazhatjuk vagy az átalakítást a sav fenti előállításakor keletkezett reakcióelegyben hajtjuk végre. Brönstedféle bázisként például szerves bázisokat alkalmazhatunk, így etanolamint, ammónium-, alkálifém-, vagy alkáli-15 földfém-kationokat tartalmazó bázisokat. A cserebomlást előnyösen ioncserélő műgyanta segítségével valósítjuk meg: e célból az (I) általános képletű vegyület sóját olyan kationcserélő gyantán bocsátjuk keresztül, amely az alkalmas bázis gyógyászatilag alkalmazható 20 kationját tartalmazza. A cserebomlást az (I) általános képletű sav sójának oldata és a kívánt gyógyászatilag alkalmazható kation sója között is elvégezhetjük. Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóját például az alábbi módszerekkel állít-25] hatjuk elő. 1. A (XXIII) általános képletű vegyületeket — amelyekben Y7 és Y 8 közül az egyik hidrogéniont, a másik a kívánt só kationját jelenti, vagy amelyekben 30 Y7 és Y 8 együtt vagy külön-külön a kívánt sótól eltérő kationt jelent, Z3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, poláros közegben a kívánt só bázisával reagáltatjuk. 2. A (XXIV) általános képletű vegyületeket — amely 35 képletben Y7 és Y 8 karboxilcsoportot jelent, Y1 jelentése megegyezik a (XI) általános képletnél megadottakkal, 2? jelentése megegyezik a fent megadottakkal, Brön-40 sted-bázissal reagáltatjuk, ha pedig a bázis nem tartalmaz hidroxiliont, a reakciót víz jelenlétében végezzük. Alkalmas Brönsted-bázisra példaként az alkáli- és földalkálifém-oxidokat és hidroxidokat említhetjük meg. A reakciót előnyösen melegítés közben valósítjuk meg. 45 Az (I) általános képletű sókat tetszés szerinti ismert módszerrel elkülöníthetjük a reakcióelegyből, így a só kicsapásával vagy a poláros közeg eltávolításával. A sót vegyes oldószerből történt kristályosítással vagy úgy csaphatjuk ki, hogy a reakcióelegyhez feles meny-50 nyiségben bázist vagy sót adunk és így az elkülönítendő só kationjának koncentrációját az ekvimoláris mennyiséghez képest lényegesen megnöveljük. A vegyes oldószerből a sót úgy kristályosítjuk ki, hogy az (I) általános képletű só poláros közegben ké-55 szült oldatához a poláros oldószerrel elegyedő olyan további poláros oldószert adunk, amelyben az (I) általános képletű vegyület az első poláros oldószernél kevésbé oldódik. A poláros közeget a reakcióelegyből elpárologtatás-60 sal, például liofilizálással vagy azeotróp desztillációval távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek sóit a gyógyászati - készítményekké történő átalakítás előtt ismert módszerekkel tisztíthatjuk. A reakcióelegyből a fenti módszer-65 rel elkülönített nyers sót egy különösen célszerű tisztí-5
